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RI Masaki

    Graduate School of Medical Sciences Department of Hematology & Oncology　Associate Professor
Contact： rrmasakiybb.ne.jp
Last Updated :2024/04/24

Researcher Information

URL

J-Global ID

Research Interests

  • 小胞体ストレス   耐性   多発性骨髄腫   分子標的薬   

Research Areas

  • Life sciences / Hematology and oncology

Published Papers

MISC

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 李 政樹; 前川 京子
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 飯田 真介; 李 政樹
     
    本研究では、骨髄腫の病勢進行や薬剤感受性に関わる因子を同定する目的にて、骨髄および末梢血から、単核球DNAおよび血清中のcell free DNA: cfDNAを抽出し、病態や薬剤感受性に関わる遺伝子の変異を検索し、病勢の進行や治療薬の反応性との関連を調べることを目的としている。 これまでに、初発未治療の多発性骨髄腫患者さんの末梢血血清から、cfDNAを抽出し、約40-200ngほどのライブラリー作成に十分な量が得られることを確認し、得られる末梢血cfDNAの量はステージ進行や腫瘍量と相関があることを見出してきた。これまでに作成したターゲットキャプチャーシクエンスの基盤となる、多発性骨髄腫の薬剤や病態に関連する遺伝子パネルリストを用いて、実際にシークエンスを行い原データを収集を行なった。なかでも、ハイリスク染色体異常であるIgH-MAF転座症例を中心に、病態に関わる遺伝子変異を骨髄腫細胞と末梢血cfDNAの双方のdry解析を行なっている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2019/04 -2023/03 
    Author : 李 政樹; 前川 京子
     
    レナリドミドの治療効果に関連する因子を患者さんの検体から同定する目的にて、末梢血および骨髄液中の腫瘍細胞および血漿中の因子を解析する。具体的には、骨髄液から骨髄腫細胞・ストローマ細胞の遺伝子変異・発現量解析、末梢血血清からはエキソソーム・遊離核酸のmiRNA発現量解析及び血清全体の脂質メタボローム解析を行い、治療効果に関わる遺伝子・代謝物を同定する。骨髄中の腫瘍細胞からの遺伝子発現解析により、レナリドミドの感受性に関わる可能性のある4つの遺伝子、CRBN、IKZF1、IKZF3、KPNA2のmRNA定量を行い、IKZF1 / CRBN比がLd療法における治療効果に関連したバイオマーカーとなりうる可能性を見出している。さらには、再発難治性骨髄腫患者さんの初発時および難治状態（レナリドミド耐性）のぞれぞれの末梢血血漿からcfDNAを抽出し、骨髄腫の病態に関わる遺伝子群の変異解析を行い、レナリドミドを含めた薬剤耐性時には、染色体の構造異常の蓄積（1q gainや17p欠損）ならびに複数個の遺伝子変異が関与することを見出した。さらには、レナリドミド治療前の患者さんの血漿メタボローム解析を行い、複数個の脂肪酸およびリン脂質群が治療効果と相関があることを見出した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2020/03 
    Author : RI MASAKI
     
    This study aimed to elucidate the mechanism of drug resistance of proteasome inhibitors at the clinical level using the samples, including myeloma cells and peripheral blood serum: small RNA, collected before and after the administration of proteasome inhibitors in myeloma patients. As a result, several serum microRNAs sensitive to the proteasome inhibitor treatment were identified. In addition, several gene mutations related to the acquired resistance of the proteasome inhibitor could be identified. Finally, a common gene showing an alterated expression level after the drug resistance was not identified.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2015/04 -2017/03 
    Author : 桶本 和男; 李 政樹; 前川 京子
     
    ボルテゾミブはプロテアソームを特異的に阻害する分子標的薬で、これまで多発性骨髄腫の治療で優れた効果をあげています。しかし、ボルテゾミブにも分子標的薬に特有の耐性と副作用の問題が存在し、その詳しいメカニズムは不明です。多発性骨髄腫のボルテゾミブ耐性のメカニズムを明らかにすることが本研究の目的です。申請者らはボルテゾミブに高感受性の患者（良く効いた患者）の血清中に特定の脂質が多く存在することを見出していましたが、初年度において、更にその候補を12-ヒドロキシ-ヘプタデカトリエノイン酸（12-HHT）とトロンボキサンB2（TXB2）に絞り込みました。申請者はこれらの脂質がNFBとSTAT3の活性を抑制し多発性骨髄腫のボルテゾミブに対する感受性をあげていると考えていました。しかしながら、これらの脂質による多発性骨髄腫への直接の作用は認められませんでした。一方、12-HHTとTXB2を産生する血小板数とボルテゾミブ療法の奏効性が良く相関することが判り、今後は血小板の活性とボルテゾミブ存在下での骨髄腫細胞の生存およびNFBとSTAT3の活性に対する影響を調べていきます。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : IIDA SHINSUKE; RI Masaki
     
    Histone deacetylase inhibitor (HDACI) has been demonstrated to be effective for the patients with cutaneous T-cell lymphoma (CTCL) and multiple myeloma (MM). To elucidate the mechanisms of acquired resistance against HDACI in these tumors, we established various vorinostat-resistant cell lines. Comparison between these resistant and their parental cell lines has shown the following differences. Pan-HDAC activity was generally low in HDACI-resistant cells, but reduced HDAC3 activity was commonly shared in HDACI-resistant cell lines. Reduced expression of HDAC3 by shRNA decreases the sensitivity to HDACI, whereas that of other HDACs do not. Neither genetic mutation nor promoter methylation exists in HDAC3 gene in HDACI-resistant cells. Thus, reduced expression of HDAC3 is responsible for the acquired resistance against HDACI in part, although the underlying mechanism remains to be clarified.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2011 -2013 
    Author : RI MASAKI
     
    In this study, we identified toyocamycin, an adenosine analog, as an XBP1 inhibitor isolated from culture broth of an Actinomycete strain. Toyocamycin as well as other adenosine analogs suppressed XBP1 activation and induced apoptosis in ER-stressed tumor cells. In addition, toyocamycin inhibited the constitutive activation of XBP1 in MM cells, showed synergistic cytotoxic effects with bortezomib, and triggered dose-dependent apoptosis of MM cell lines as well as primary MM cells. Toyocamycin showed biological activities at the nanomolar level and mediated a growth inhibitory effect in an MM xenograft model similar to bortezomib. These results provide a rationale for initiating clinical trials using toyocamycin or other adenosine analogs, alone or in combination with bortezomib, for patients with MM refractory to immunomodulatory drugs and bortezomib. Also, toyocamycin could be a lead compound to further develop more specific inhibitors of the IRE1-XBP-1 pathway.

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