清水　健史 (シミズ　タケシ)

研究者情報

学位

• 博士 (理学)

科研費研究者番号

• 60398237

J-Global ID

• 201201093280801544

プロフィール

• 大阪大学 基礎工学研究科卒業、総合研究大学院大学 生命科学研究科修了、理学博士。熊本大学発生医学研究センターCOEリサーチアソシエイト、理研CDB研究員、シンガポール国立大学ポスドク、生理学研究所助教を経て平成29年8月から名古屋市立大学、講師

研究キーワード

• 幹細胞   メカノバイオロジー   GSK3β   神経前駆細胞   β-catenin   分化   細胞分裂   増殖   神経分化   オリゴデンドロサイト   Wnt   グリア細胞   未分化性維持   神経幹細胞   細胞増殖   ミエリン   

研究分野

• ライフサイエンス / 医療薬学 / 脳神経生理学
• ライフサイエンス / 生理学 / 脳神経生理学
• ライフサイエンス / 神経科学一般

経歴

• 2023年04月 - 現在  尚絅大学短期大学部 食物栄養学科教授
• 2017年08月 - 2023年03月  名古屋市立大学医学研究科 脳神経生理学講師
• 2012年04月 - 2017年07月  生理学研究所分子神経生理研究部門助教
• 2010年04月 - 2012年03月  National University of SingaporeMechanobiology Institutepostdoctoral fellow
• 2008年02月 - 2010年03月  理化学研究所 発生・再生科学総合研究センター体軸形成研究チーム研究員
• 2003年04月 - 2008年01月  熊本大学 発生医学研究所転写制御分野ポスドク

学歴

• 2000年04月 - 2003年03月   総合研究大学院大学   生命科学研究科   生理科学専攻
• 1998年04月 - 2000年03月   大阪大学   基礎工学研究科 システム人間系   生物工学分野
• 1994年04月 - 1998年03月   大阪大学   基礎工学部   生物工学科

所属学協会

• 日本生理学会   日本神経化学会   日本神経科学学会   

研究活動情報

論文

• Optogenetic manipulation of second messengers in neurons and cardiomyocytes with microbial rhodopsins and adenylyl cyclase

  Hanako Hagio; Shiori Hosaka; Wataru Koyama; Aysenur Deniz Song; Janchiv Narantsatsral; Koji Matsuda; Takashi Shimizu; Shoko Hososhima; Satoshi P Tsunoda; Hideaki Kandori; Masahiko Hibi

  2022年10月
• Optogenetic manipulation of Gq- and Gi/o-coupled receptor signaling in neurons and heart muscle cells

  Hanako Hagio; Wataru Koyama; Shiori Hosaka; Aysenur Deniz Song; Janchiv Narantsatsral; Koji Matsuda; Tomohiro Sugihara; Takashi Shimizu; Mitsumasa Koyanagi; Akihisa Terakita; Masahiko Hibi

  2022年10月
• Exploring the factors underlying remyelination arrest by studying the post-transcriptional regulatory mechanisms of cystatin F gene

  Li J; Durose WW; Ito J; Kakita A; Iguchi Y; Katsuno M; Kunisawa K; Shimizu T; Ikenaka K

  Journal of Neurochemistry 157 2070 - 2090 2021年06月 [査読有り]
  
• Tension sensor based on fluorescence resonance energy transfer reveals fiber diameter-dependent mechanical factors during myelination

  Takeshi Shimizu; Hideji Murakoshi; Hidetoshi Matsumoto; Kota Ichino; Atsunori Hattori; Shinya Ueno; Akimasa Ishida; Naoki Tajiri; Hideki Hida

  Frontiers in Cellular Neuroscience 15 685044  2021年 [査読有り]
  
• Focal loss of the paranodal domain protein Neurofascin155 in the internal capsule impairs cortically induced muscle activity in vivo.

  Kazuo Kunisawa; Nobuhiko Hatanaka; Takeshi Shimizu; Kenta Kobayashi; Yasuyuki Osanai; Akihiro Mouri; Qian Shi; Manzoor A Bhat; Atsushi Nambu; Kazuhiro Ikenaka

  Molecular brain 13 1 159 - 159 2020年11月 [査読有り]
  
• Transplanted Oligodendrocyte Progenitor Cells Survive in the Brain of a Rat Neonatal White Matter Injury Model but Less Mature in Comparison with the Normal Brain

  Shino Ogawa; Mutsumi Hagiwara; Sachiyo Misumi; Naoki Tajiri; Takeshi Shimizu; Akimasa Ishida; Nobuhiro Suzumori; Mayumi Sugiura-Ogasawara; Hideki Hida

  Cell Transplantation 29 096368972094609 - 096368972094609 2020年01月 [査読有り]
  
• Social defeat stress in adolescent mice induces depressive-like behaviors with reduced oligodendrogenesis.

  Shimizu T; Ishida A; Hagiwara M; Ueda Y; Hattori A; Tajiri N; Hida H

  Neuroscience 443 218 - 232 2020年 [査読有り]
  
• Dynamic Interaction between Cortico-Brainstem Pathways during Training-Induced Recovery in Stroke Model Rats

  Akimasa Ishida; Kenta Kobayashi; Yoshitomo Ueda; Takeshi Shimizu; Naoki Tajiri; Tadashi Isa; Hideki Hida

  The Journal of Neuroscience 39 37 7306 - 7320 2019年09月 [査読有り]
  
• Mechanical regulation of oligodendrocyte morphology and maturation by the mechanosensor p130Cas.

  Takeshi Shimizu; Yasuyuki Osanai; Kenji F Tanaka; Truc Quynh Thai; Manabu Abe; Rie Natsume; Kenji Sakimura; Kazuhiro Ikenaka

  Journal of neurochemistry 150 2 158 - 172 2019年07月 [査読有り]
  
• Dysregulation of schizophrenia-related aquaporin 3 through disruption of paranode influences neuronal viability.

  Kazuo Kunisawa; Takeshi Shimizu; Itaru Kushima; Branko Aleksic; Daisuke Mori; Yasuyuki Osanai; Kenta Kobayashi; Anna M Taylor; Manzoor A Bhat; Akiko Hayashi; Hiroko Baba; Norio Ozaki; Kazuhiro Ikenaka

  Journal of neurochemistry 147 3 395 - 408 2018年11月 [査読有り]
  
• Monoacylglycerol lipase deficiency affects diet-induced obesity, fat absorption, and feeding behavior in CB₁ cannabinoid receptor-deficient mice.

  Yoshida K; Kita Y; Tokuoka SM; Hamano F; Yamazaki M; Sakimura K; Kano M; Shimizu T

  FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 33 2 fj201801203R - 2497 2018年09月 [査読有り]
  
• Length of myelin internodes of individual oligodendrocytes is controlled by microenvironment influenced by normal and input-deprived axonal activities in sensory deprived mouse models

  Yasuyuki Osanai; Takeshi Shimizu; Takuma Mori; Nobuhiko Hatanaka; Yoshitaka Kimori; Kenta Kobayashi; Shinsuke Koyama; Yumiko Yoshimura; Atsushi Nambu; Kazuhiro Ikenaka

  Glia 66 2514 - 2525 2018年09月 [査読有り]
  
• Alterations of both dendrite morphology and weaker electrical responsiveness in the cortex of hip area occur before rearrangement of the motor map in neonatal white matter injury model

  Yoshitomo Ueda; Yoshio Bando; Sachiyo Misumi; Shino Ogawa; Akimasa Ishida; Cha-Gyun Jung; Takeshi Shimizu; Hideki Hida

  Frontiers in Neurology 9 443  2018年06月 [査読有り]
  
• A novel biosensor with high signal-to-noise ratio for real-time measurement of dopamine levels in vivo

  Akimasa Ishida; Atsushi Imamura; Yoshitomo Ueda; Takeshi Shimizu; Ryosuke Marumoto; Cha-Gyun Jung; Hideki Hida

  Journal of Neuroscience Research 96 5 817 - 827 2018年05月 [査読有り]
  
• Oligodendrocyte–Neuron Interactions: Impact on Myelination and Brain Function

  Takeshi Shimizu; Yasuyuki Osanai; Kazuhiro Ikenaka

  Neurochemical Research 43 1 181 - 185 2018年01月 [査読有り]
  
• Evolutionary mechanisms that generate morphology and neural-circuit diversity of the cerebellum.

  Hibi M; Matsuda K; Takeuchi M; Shimizu T; Murakami Y

  Development, Growth & Differentiation 59 4 228 - 243 2017年04月 [査読有り]
  
• YAP Functions as a Mechanotransducer in Oligodendrocyte Morphogenesis and Maturation

  Takeshi Shimizu; Yasuyuki Osanai; Kenji F. Tanaka; Manabu Abe; Rie Natsume; Kenji Sakimura; Kazuhiro Ikenaka

  GLIA 65 2 360 - 374 2017年02月 [査読有り]
  
• Rabies virus-mediated oligodendrocyte labeling reveals a single oligodendrocyte myelinates axons from distinct brain regions

  Osanai, Y.; Shimizu, T.; Mori, T.; Yoshimura, Y.; Hatanaka, N.; Nambu, A.; Kimori, Y.; Koyama, S.; Kobayashi, K.; Ikenaka, K.

  GLIA 65 1 93 - 105 2017年 [査読有り]
  
• Microglia-Induced Activation of Noncanonical Wnt Signaling Aggravates Neurodegeneration in Demyelinating Disorders

  Takeshi Shimizu; Ron Smits; Kazuhiro Ikenaka

  MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 36 21 2728 - 2741 2016年11月 [査読有り]
  
• The impact of mechanical stress on stem cell properties: The link between cell shape and pluripotency

  Jolene Caifeng Ho; Jun Ueda; Takeshi Shimizu

  HISTOLOGY AND HISTOPATHOLOGY 31 1 41 - 50 2016年01月 [査読有り][招待有り]
  
• A Growth-Promoting Signaling Component Cyclin D1 in Neural Stem Cells Has Antiastrogliogenic Function to Execute Self-Renewal

  Norihisa Bizen; Toshihiro Inoue; Takeshi Shimizu; Kouichi Tabu; Tetsushi Kagawa; Tetsuya Taga

  STEM CELLS 32 6 1602 - 1615 2014年06月
• Traumatic brain injury precipitates cognitive impairment and extracellular Aβ aggregation in Alzheimer's disease transgenic mice.

  Tajiri N; Kellogg SL; Shimizu T; Arendash GW; Borlongan CV

  PloS one 8 11 e78851  2013年 [査読有り]
  
• Dual Inhibition of Src and GSK3 Maintains Mouse Embryonic Stem Cells, Whose Differentiation is Mechanically Regulated by Src Signaling

  Takeshi Shimizu; Jun Ueda; Jolene Caifeng Ho; Katsuhiko Iwasaki; Lorenz Poellinger; Ichiro Harada; Yasuhiro Sawada

  STEM CELLS 30 7 1394 - 1404 2012年07月 [査読有り]
  
• Wnt3a Promotes Hippocampal Neurogenesis by Shortening Cell Cycle Duration of Neural Progenitor Cells

  Yutaka Yoshinaga; Tetsushi Kagawa; Takeshi Shimizu; Toshihiro Inoue; Shinji Takada; Jun-ichi Kuratsu; Tetsuya Taga

  CELLULAR AND MOLECULAR NEUROBIOLOGY 30 7 1049 - 1058 2010年10月 [査読有り]
  
• Zinc finger genes Fezf1 and Fezf2 control neuronal differentiation by repressing Hes5 expression in the forebrain

  Takeshi Shimizu; Masato Nakazawa; Shuichi Kani; Young-Ki Bae; Takashi Shimizu; Ryoichiro Kageyama; Masahiko Hibi

  DEVELOPMENT 137 11 1875 - 1885 2010年06月 [査読有り]
  
• Formation and patterning of the forebrain and olfactory system by zinc-finger genes Fezf1 and Fezf2

  Takeshi Shimizu; Masahiko Hibi

  DEVELOPMENT GROWTH & DIFFERENTIATION 51 3 221 - 231 2009年04月 [査読有り]
  
• Stabilized beta-Catenin Functions through TCF/LEF Proteins and the Notch/RBP-J kappa Complex To Promote Proliferation and Suppress Differentiation of Neural Precursor Cells

  Takeshi Shimizu; Tetsushi Kagawa; Toshihiro Inoue; Aya Nonaka; Shinji Takada; Hiroyuki Aburatani; Tetsuya Taga

  MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY 28 24 7427 - 7441 2008年12月 [査読有り]
  
• Direct evidence that ventral forebrain cells migrate to the cortex and contribute to the generation of cortical myelinating oligodendrocytes

  E Nakahira; T Kagawa; T Shimizu; MD Goulding; K Ikenaka

  DEVELOPMENTAL BIOLOGY 291 1 123 - 131 2006年03月 [査読有り]
  
• Activation of canonical Wnt pathway promotes proliferation of retinal stem cells derived from adult mouse ciliary margin

  T Inoue; T Kagawa; M Fukushima; T Shimizu; Y Yoshinaga; S Takada; H Tanihara; T Taga

  STEM CELLS 24 1 95 - 104 2006年01月 [査読有り]
  
• Recruitment of katanin p60 by phosphorylated NDEL1, an LIS1 interacting protein, is essential for mitotic cell division and neuronal migration

  K Toyo-Oka; S Sasaki; Y Yano; D Mori; T Kobayashi; YY Toyoshima; SM Tokuoka; S Ishii; T Shimizu; M Muramatsu; N Hiraiwa; A Yoshiki; A Wynshaw-Boris; S Hirotsune

  HUMAN MOLECULAR GENETICS 14 21 3113 - 3128 2005年11月 [査読有り]
  
• Wnt signaling controls the timing of oligodendrocyte development in the spinal cord

  T Shimizu; T Kagawa; T Wada; Y Muroyama; S Takada; K Ikenaka

  DEVELOPMENTAL BIOLOGY 282 2 397 - 410 2005年06月 [査読有り]
  
• Regulation of development of oligodendrocyte

  Takeshi Shimizu; Eiko Nakahira; Tetsushi Kagawa; Kazuhiro Ikenaka

  Japanese Journal of Neuropsychopharmacology 23 3 129 - 134 2003年06月 [査読有り]
  
• Initiation of sodium channel clustering at the node of Ranvier in the mouse optic nerve

  T Ishibashi; K Ikenaka; T Shimizu; T Kagawa; H Baba

  NEUROCHEMICAL RESEARCH 28 1 117 - 125 2003年01月 [査読有り]
  

書籍

• オリゴデンドロサイト-軸索相互作用による脳機能発現

  清水健史; 池中一裕 実験医学 第４章６ 169-174 2019年11月
• 神経系の分化、形成、再生

  田賀哲也; 鹿川哲史; 清水健史; 福田信治 分子生物学イラストレイテッド 改訂第3版 269-275

講演・口頭発表等

• 神経軸索のサブタイプに依存したミエリン形成： ミエリン形成の新たな制御機構  [通常講演]

  清水健史; 村越秀治; 松本英俊; 長内康幸; 石田章真; 田尻直輝; 飛田秀樹

  日本生理学会 シンポジウム 2021年03月 シンポジウム・ワークショップパネル（公募）
• Mechanical control of oligodendrocyte morphogenesis and maturation by mechanosensors  [通常講演]

  清水健史; 長内康幸; 田中謙二; 阿部学; 夏目里恵; 﨑村建司; 飛田秀樹; 池中一裕

  日本生理学会 一般口演 2018年03月
• Roles of oligodendrocyte-neuron interactions in myelination  [招待講演]

  清水健史; 長内康幸; 池中一裕

  日本神経化学会 シンポジウム 2017年09月
• Microglia-induced activation of non-canonical Wnt signaling aggravates neurodegeneration in demyelinating disorders  [通常講演]

  Takashi Shimizu; Ron Smits; Kazuhiro Ikenaka

  APSN, 14th Meeting of the Asian-Pacific Society for Neurochemistry 2016年

MISC

• YAP因子を介したメカニカルストレスによるミエリン形成制御機構

  清水 健史; 長内 康幸; 池中 一裕 生化学 89 (4) 559 -563 2017年08月
• Analysis of neuronal responses against disruption of neuro-glial interaction and its effect on brain functions

  K. Kunisawa; T. Shimizu; Y. Osanai; K. Kobayashi; A. Hayashi; H. Baba; M. A. Bhat; K. Ikenaka JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY 134 286 -286 2015年08月
• GSK3βシグナル経路による神経前駆細胞の自己複製制御

  鹿川 哲史; 備前 典久; 清水 健史 生化学 86 (1) 68 -71 2014年02月
• 神経幹/前駆細胞における細胞周期調節因子cyclin D1は細胞周期非依存的にアストロサイト分化を阻害する(Cyclin D1 inhibits astrocyte differentiation from neural stem/progenitor cells in a manner independent of cell cycle progression)

  備前 典久; 井上 俊洋; 清水 健史; 鹿川 哲史; 田賀 哲也 日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集 83回・33回 3P -0876 2010年12月
• Cross-talk between growth and differentiation pathways in cell fate determination in the developing brain

  Norihisa Bizen; Takeshi Shimizu; Toshihiro Inoue; Tetsushi Kagawa; Tetsuya Taga DIFFERENTIATION 80 S8 -S8 2010年11月
• 神経幹細胞/前駆細胞における細胞周期調節因子cyclin D1のアストロサイト分化抑制機構(Molecular mechanism underlying cyclin D1 mediated inhibition of astrocyte differentiation from neural stem/progenitor cells)

  備前 典久; 井上 俊洋; 清水 健史; 鹿川 哲史; 田賀 哲也 神経化学 49 (2-3) 536 -536 2010年08月
• Molecular mechanism underlying cyclin D1 mediated inhibition of astrocyte differentiation from neural stem/progenitor cells

  Norihisa Bizen; Toshihiro Inoue; Takeshi Shimizu; Tetsushi Kagawa; Tetsuya Taga NEUROSCIENCE RESEARCH 68 E132 -E132 2010年
• サイクリンD1は神経幹細胞/前駆細胞からの星状細胞分化を細胞周期調節非依存性に抑制する(Cyclin D1 inhibits astrocyte differentiation from neural stem/progenitor cells in a manner independent of cell cycle regulation)

  備前 典久; 井上 俊洋; 清水 健史; 鹿川 哲史; 田賀 哲也 神経化学 48 (2-3) 205 -205 2009年06月
• 神経幹細胞画分における細胞周期調節因子cyclin D1はアストロサイト分化を阻害する(Cyclin D1 inhibits astrocyte differentiation in the section of neural stem cell)

  備前 典久; 井上 俊洋; 清水 健史; 鹿川 哲史; 田賀 哲也 神経化学 47 (2-3) 245 -245 2008年08月
• Zinc-finger genes Fezf1 and Fezf2 regulate neurogenesis in forebrain

  Takeshi Shimizu; Masato Nakazawa; Tsutomu Hirata; Young-Ki Bae; Takashi Shimizu; Ryoichira Kageyama; Masahiko Hibi NEUROSCIENCE RESEARCH 61 S154 -S154 2008年
• 細胞増殖・細胞分化・細胞死・幹細胞 神経前駆細胞の増殖及び分化の調整におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ3βとβ-カテニンの役割(A Role for Glycogen Synthase Kinase 3beta and Beta-Catenin in Coordinating Proliferation and Differentiation of Neural Precursor Cells)

  清水 健史; 鹿川 哲史; 井上 俊洋; 高田 慎治; 田賀 哲也 日本発生生物学会・日本細胞生物学会合同大会要旨集 40回・59回 61 -61 2007年05月
• 幹細胞制御の分子学的基礎 成長中のマウス脳における細胞運命決定の分子学的基礎(Molecular basis for stem cell regulation Molecular basis for cell-fate determination in the developing mouse brain)

  福田 信治; 清水 健史; 井上 俊洋; 鹿川 哲史; 田賀 哲也 日本発生生物学会・日本細胞生物学会合同大会要旨集 40回・59回 23 -23 2007年05月
• Inactivation of glycogen synthase kinase 3b links proliferation and self-renewal of telencephalic neuroepithelial cells

  T. Shimizu; T. Kagawa; T. Inoue; Y. Yoshinaga; S. Takada; T. Taga INTERNATIONAL JOURNAL OF DEVELOPMENTAL NEUROSCIENCE 24 (8) 517 -517 2006年12月
• Wnt-3aは神経幹細胞の増殖と海馬発達に際しての神経細胞分化を共に促進する(Wnt-3a promotes both neural progenitor proliferation and neuronal differentiation during hippocampal development)

  鹿川 哲史; 吉永 豊; 清水 健史; 井上 俊洋; 田賀 哲也 神経化学 44 (2-3) 184 -184 2005年08月
• 繊維芽細胞増殖因子2はグリコーゲン合成酵素キナーゼ3βを不活性化することによって未分化状体の神経幹細胞を維持し増殖を促進する(Fibroblast growth factor 2 maintains neural stem cells in an undifferentiated state and promotes their proliferation via the glycogen synthase kinase 3β inactivation)

  清水 健史; 鹿川 哲史; 井上 俊洋; 吉永 豊; 田賀 哲也 神経化学 44 (2-3) 224 -224 2005年08月
• E-cadherin is required for the gastrulation and the mophogenesis in zebrafish

  O Muraoka; T Yabe; T Shimizu; YK Bae; H Nojima; M Hibi JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES 97 284P -284P 2005年
• Molecular mechanisms underlying oligodendrocyte development

  T Kagawa; A Nakahira; T Shimizu; K Ikenaka JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY 88 12 -12 2004年02月

共同研究・競争的資金等の研究課題

• オリゴデンドロサイトの力覚機構の解析と白質障害治療研究への応用

  日本学術振興会 科学研究費助成事業：基盤研究(C)

  研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 

  代表者 : 清水健史
• 低酸素虚血性白質障害モデル動物への細胞療法による機能再建メカニズムの解析

  日本学術振興会：科学研究費助成事業

  研究期間 : 2018年04月 -2022年03月 

  代表者 : 飛田 秀樹; 清水 健史

   

  オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)を用いた低酸素虚血性白質障害モデルラットへの細胞療法の確立という課題に対し、移植OPCがモデル脳内で移植８週後まで生着し分化・成熟することを確認し、また病態脳に発現増加するIGF-２が培養OPCに対する生理作用を示した。さらに移植細胞の生着メカニズムを解析するため、髄鞘形成機構の培養モデル系を確立しFRET法を用いてその形成機構を解析、さら発育期の外部環境（豊かな環境飼育）がモデル動物に与える影響の解析から髄鞘化と機能改善の関係性を解析した。
• 国際グリア研究ネットワーク構築プロジェクト：日独若手研究者交流・育成を軸として

  日本学術振興会：科学研究費助成事業

  研究期間 : 2015年11月 -2018年03月 

  代表者 : 池中 一裕; 飯野 正光; 小泉 修一; 伊藤 啓; 植木 孝俊; 大木 研一; 加藤 隆弘; 金丸 和典; 清水 健史; 竹林 浩秀; 田中 謙二; 橋本 浩一; 山崎 良彦; 井上 和秀; 岡部 繁男; 尾崎 紀夫; 神庭 重信; 吉良 潤一; 高坂 新一; 福山 秀直; 坂内 博子; 中島 欽一; 今井 啓雄; 松井 広; 立川 正憲; 掛川 渉

   

  ドイツのグリア研究コンソーシアムと連携し、日独若手研究者の共同研究を目的とした国際グリア若手の会（YoungGlia）を2015年度から立ち上げた。2015年度は日本、2016年度はドイツでYoungGliaを行い、研究提案、審査を経て計11件採択した。助成グループは1-2年間の共同研究を行った。相互交流に必要な旅費、滞在費を助成した。2017年度には報告会を日本で行った。この会にはカナダ、アメリカからの若手研究者も招聘し、YoungGliaを日独の二国間から多国間への取り組みへと発展させた。若手研究者同士が自由な発想に基づき、共同研究提案を行うことは画期的である。
• オリゴデンドロサイトを介した神経軸索間情報伝達機構の解明

  日本学術振興会：科学研究費助成事業

  研究期間 : 2013年06月 -2018年03月 

  代表者 : 池中 一裕; 山崎 良彦; 田中 謙二; 清水 健史; 小林 憲太; 畑中 伸彦; 吉村 武

   

  オリゴデンドロサイト(以下OL)は、ミエリン形成後もニューロンの活動電位の伝導速度を調節することが明らかになっている。また、一つのOLは複数の軸索に対してミエリンを形成することから、OLがニューロン間の情報伝達を仲介、調節している可能性が考えられているが、未だ不明な点が多い。当該研究課題では、(1)OL-ニューロン間の相互作用を生体マウスの中枢神経系で可視化する技術、(2)OL特異的に光感受性チャネルを発現させたマウス、(3)OL-ニューロン間に形成されるパラノードが崩壊するノックアウトマウスをそれぞれ確立、解析し、OL-ニューロン相互作用が脳の高次機能に与える影響を研究した。
• メカニカルストレスの生理的機能の解析

  日本学術振興会 科学研究費助成事業：挑戦的萌芽研究

  研究期間 : 2016年04月 -2018年03月 

  代表者 : 清水健史
• オリゴデンドロサイトによるニューロン軸索選定機構の解析

  日本学術振興会：科学研究費助成事業

  研究期間 : 2012年08月 -2014年03月 

  代表者 : 清水 健史

   

  近年、オリゴデンドロサイトが形成するミエリンによって神経情報伝達が調節されることが示唆されており、適切な本数、肥厚度のミエリンを形成する分子機構を理解することは、脳の高次機能を理解する上で重要であると考えられる。また多発性硬化症などの脱髄性疾患が発症すると重篤な症状が引き起こされるため更なる病態の理解も望まれていることから、本研究ではミエリン形成を制御するファクターを新規に発見し、オリゴデンドロサイトの脳機能発現と脱髄性疾患の研究を行った。
• 神経幹細胞の増殖と分化のスイッチングを制御する機構の解析

  日本学術振興会：科学研究費助成事業

  研究期間 : 2006年 -2007年 

  代表者 : 清水 健史

   

  増殖と分化の相反する性質は一般的な細胞系譜制御の根本原理のーつである。すなわち増殖の盛んな中枢神経系前駆細胞は未分化状態を保ったまま数を増やすが、ひとたび細胞周期をはずれた前駆細胞はニューロンやグリアへと分化する。しかしながら、増殖と分化を同調させる分子メカニズムについて未だ不明な点が多い。神経幹細胞を再生医療で使用する際に、細胞数とニューロンへの分化をコントロールする上で、その分子メカニズムの理解は重要である。昨年度までに我々は、FGF2シグナルによって神経上皮細胞の増殖が促進される際に働く主要な経路として、PI3K-Akt経路を介したGSK3βの不活性化によるCyclinD1の発現上昇を明らかにしてきた。またFGF2が細胞の未分化性を維持する分子メカニズムとして、PI3K-Akt-GSK3β経路を介して、Notchシグナルの標的であるHes遺伝子発現を増強し、細胞分化抑制に働くことを見出した。平成19年度には、我々は新たにGSK3βの不活化の後、β-cateninタンパク質がNotch1細胞内領域と直接相互作用することを見い出した。その際、β-cateninとNotch1細胞内領域の複合体は、転写のcoactivatorであるp300やP/CAFとも結合し、その結果Hes1プロモーターが活性化される分子機構を新たに明らかにした。またクロマチン免疫沈降法によって、β-cateninタンパク質が実際にHes1プロモーターに結合することを確かめた。次に、生体内における細胞系譜への影響を調べる目的で、子宮内電気穿孔法を用いてGSK3の機能を解析した。その結果、GSK3ノックダウン細胞が脳室周囲に限局したことから、GSK3が神経前駆細胞の未分化性維持を制御する可能性が示唆された。これらの結果から、増殖と分化を同調させる分子メカニズムのーつが明らかになった。
• 神経細胞は何故分裂しないのか?-神経幹細胞の増殖と未分化性維持のシグナル交差点

  日本学術振興会：科学研究費助成事業

  研究期間 : 2005年 -2006年 

  代表者 : 鹿川 哲史; 清水 健史

   

  我々はWntシグナリングが神経発生の比較的後期においてオリゴデンドロサイト分化を阻害しアストロサイト分化を促進することを報告した(Shimizu他2005, Dev Biol)。しかし、代表的なWntリガンドであるWnt3aの遺伝子ノックアウトマウスやWntシグナリング下流で活性化される転写因子TCF1・Lef1のダブルノックアウトマウスは著しい海馬発生障害を示すことから、Wntは脳発生の多極面で機能すると考えられる。そこで、海馬発生期におけるWnt3aの機能を検討した。マウス胎生15日胚より調製した海馬初代培養系にWnt3aを4日間添加すると非添加群に比べ総細胞数が1.4倍に増加した。一方、Tuj1陽性神経細胞数も1.4倍に増えており、Wnt3aが「細胞増殖」と「神経細胞分化」を同時に促進する一見矛盾した実験結果となった。ハエや線虫を用いた研究ではWntは非対称性分裂を促進することが報告されている。仮にWnt3aが海馬初代培養細胞の非対称性分裂を促進すれば増殖と分化の両立も可能と考えられたので、海馬由来の神経グリア前駆細胞を低力価GFPレトロウイルスで標識し、各クローンの細胞系譜をWnt3a添加・非添加群で比較した。しかし、いずれの群も1個の神経細胞と1個の未分化細胞を産生する非対称性分裂は約15%、2個の神経細胞を生む対称性分裂が約33%、2個の未分化細胞を生む対称性分裂が約50%程度と顕著な差は無かった。残された可能性を探求しGFPレトロウイルスとBrdUの二重標識により細胞分裂速度を測定した。Wnt3a添加群では細胞周期の最頻値(mode)が約2時間短縮され、Wnt3aに細胞分裂速度促進作用があることが明らかとなった。Wnt3aは細胞周期を短縮し一定培養期間における細胞分裂回数を増やすことによって総細胞数と神経細胞数の両方を増加させることが考察された。

担当経験のある科目

生理学名古屋市立大学

その他のリンク

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