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詳細

志馬　寛明 (シメ　ヒロアキ)

  • 医学研究科免疫学分野　准教授
メールアドレス： shimemed.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/03/19

研究者情報

学位

  • 博士（医学）（2002年 大阪大学）

ORCID ID

J-Global ID

研究キーワード

  • 制御性T細胞   免疫学   がん免疫   細菌学   自然免疫   免疫抑制   

研究分野

  • ライフサイエンス / 免疫学

経歴

  • 2023年04月 - 現在  名古屋市立大学大学院医学研究科 免疫学分野准教授
  • 2018年04月 - 2023年03月  名古屋市立大学大学院医学研究科 免疫学分野講師
  • 2017年04月 - 2018年03月  名古屋市立大学大学院医学研究科免疫学分野助教
  • 2010年08月 - 2017年03月  北海道大学大学院医学研究科 免疫学分野助教
  • 2009年04月 - 2010年07月  北海道大学大学院医学研究科 特任助教Graduate School of Medicine
  • 2008年04月 - 2009年03月  北海道大学大学院先端生命科学研究院 特任助教Faculty of Advanced Life Science
  • 2003年04月 - 2008年03月  大阪府立成人病センター研究所 分子遺伝学部門 研究員
  • 2002年10月 - 2003年03月  千里ライフサイエンス振興財団 派遣研究員
  • 2002年04月 - 2002年09月  大阪大学微生物病研究所 分子細菌学分野 研究員Research Institute for Microbial Diseases

学歴

  •         - 2002年   大阪大学   医学系系研究科
  •         - 1998年   北里大学大学院   薬学研究科
  •         - 1996年   北里大学   薬学部

所属学協会

  • 日本補体学会   日本インターフェロンサイトカイン学会   日本分子生物学会   日本がん免疫学会   日本免疫学会   日本癌学会   

研究活動情報

論文

書籍

  • TLRアゴニストを用いた抗癌免疫アジュバント療法 /Thrombosis Medicine
    志馬 寛明; 松本 美佐子; 山崎 小百合; 瀬谷 司 先端医学社 2018年06月
  • 生命科学のためウィルス学—感染と宿主応答のしくみ、医療への応用 [（原著VIRUSES）
    南山堂 2015年 
    志馬寛明、瀬谷 司
  • The role of innate immune signaling in regulation of tumor-associated myeloid cells. (Chapter 3) / Inflammation and immunity in cancer
    Springer 2015年 
    Shime H, Matsumoto M, Seya T
  • dsRNAによるTAM、MDSCの腫瘍免疫抑制作用から活性化作用への変換 /臨床免疫・アレルギー科
    科学評論社 2014年 
    志馬寛明、松本美佐子、瀬谷 司
  • 腫瘍浸潤マクロファージのRNA応答 /細胞工学
    秀潤社 2014年 
    瀬谷 司、志馬寛明、松本美佐子
  • Toll-like receptor (TLR)と制御性T細胞(Treg) /週刊医学のあゆみ
    医歯薬出版株式会社 2013年 
    志馬寛明、瀬谷 司
  • ネクローシス細胞による炎症惹起の機序 /臨床免疫・アレルギー科
    科学評論社 2012年 
    瀬谷 司、志馬寛明、松本美佐子
  • 自然免疫と癌治療 /実験医学
    羊土社 2011年 
    瀬谷 司、押海裕之、志馬寛明、松本美佐子
  • 抗がん免疫アジュバントの開発と現状
    CMC出版 2011年 
    瀬谷 司,佐藤治子,志馬寛明,松本美佐子
  • 腫瘍浸潤myeloid cellsによる免疫抑制 /臨床・免疫・アレルギー科
    科学評論社 2011年 
    志馬寛明、松本美佐子、瀬谷 司
  • TLR刺激によるTh17細胞の増加 /臨床・免疫アレルギー科
    科学評論社 2009年 
    志馬寛明、井上徳光、松本美佐子、瀬谷 司
  • アジュバントによる樹状細胞制御の分子機構と抗腫瘍免疫 /実験医学
    羊土社 2009年 
    瀬谷 司、志馬寛明、松本美佐子

MISC

産業財産権

  • 特開2008-127277:免疫賦活化促進剤  
    井上徳光, 志馬寛明
  • 特許6121597:免疫応答活性化サイトカイン産生促進剤及びTh17細胞分化促進剤  
    瀬谷 司, 志馬寛明, 松本美佐子, 石田昌己, 吉成篤四郎

受賞

  • 2021年12月 日本免疫学会 第50回日本免疫学会学術集会ベストプレゼンテーション賞
     Proenkephalin+ regulatory T cells expanded by ultraviolet B exposure maintain skin homeostasis with a healing function. 
    受賞者: 志馬寛明
  • 2017年12月 名古屋市立大学医学会 平成29年度名古屋市立大学医学会研究奨励賞
     TLR2シグナルはミエロイド由来抑制性細胞の癌免疫抑制作用を増強する 
    受賞者: 志馬寛明
  • 2012年03月 北海道大学 平成24年度北海道大学医学研究科優秀論文賞
     Toll-like receptor 3 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors. 
    受賞者: 志馬寛明

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 紫外線によって増加する制御性T細胞の機能解析
    名古屋市立大学：名古屋市立大学特別研究奨励費
    研究期間 : 2023年04月 -2024年03月
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2020年04月 -2023年03月 
    代表者 : 今井 優樹; 志馬 寛明
     
    抗腫瘍免疫応答の抑制に中心的な働きを担うTregに対してC3aRおよびC5aRがどのように作用するかは未だに明らかでない。そこで本研究でヒト口腔癌においてC3aRおよびC5aRがどのようにTregを活性化し、抗腫瘍免疫を制御しているのかの解明を試みた。昨年度は、公開されている頭頸部癌のデータベースを用い、Tregのマスター転写Foxp3 とC3aRおよびC5aRの発現レベル解析したところ、C3aRとC5aRのmRNA発現はともにFoxp3の発現が強く相関することを明らかにした。 今年度はヒト頭頸部がん浸潤細胞のフローサイトメーター解析を行った。ヒト頭頸部がん浸潤TregのC3aRおよびC5aRの発現はほとんど検出できず、CD4+T細胞も同様であった。また、頭頸部がんのシングルセルRNAシークエンスの公開データベースを用いて頭頸部がん浸潤細胞免疫細胞の解析を行ったところ、TregにはC3aRは一部の細胞に発現が検出できたが、C5aRはフローサイトメーター解析と同様にほとんど検出できず、これらのレセプターの発現は正常組織から採取されたTregと比較しても差は見られなかった。さらにC5aRの遺伝子発現はCD4+T細胞、CD8+T細胞、B細胞などのリンパ球でもほとんど発現していなかった。この結果から口腔癌浸潤Tregが補体系によってダイレクトに活性化されてはおらず、他の細胞によって間接的に活性化されていることが明らかになった。
  • 外部環境刺激による制御性T細胞の制御機構の解明と新たな免疫療法への応用
    名古屋市立大学：名古屋市立大学特別研究奨励費
    研究期間 : 2022年04月 -2023年03月
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
    研究期間 : 2019年10月 -2022年03月 
    代表者 : 山崎 小百合; 今井 優樹; 的場 拓磨; 志馬 寛明; 浦木 隆太
     
    自己免疫疾患は、自己と非自己を区別する免疫学的自己寛容のシステムが破綻し、本来であれば自己を攻撃しない免疫システムが自己を攻撃することにより発症する。免疫学的自己寛容の維持は、多くの仕組みで維持されているが、何らかの要因で破綻し、その結果、自己免疫疾患が発症する。自己免疫疾患の発症のメカニズムは、不明な点が多いが、その誘因の一つとして、病巣感染がどのようにして自己免疫疾患を誘因するか、その詳細な病態メカニズムの解明を目指し、これまでの私たちの研究成果を発展させて、各専門分野の先端研究者である海外共同研究者と協力し、病巣感染の病態メカニズムに迫ることを目指す。将来、発症メカニズムに基づいた副作用、合併症のおきにくい治療法の開発への貢献を目指し、新たな病巣感染のモデルも導入し、実験を進めており、現在解析中である。準備実験、条件決定に加え、シングルセルRNA-シークエンスなどのパブリックデータベース解析も利用した解析も行なっている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 志馬 寛明; 山崎 小百合; 小田中 瑞夕; 今井 優樹
     
    紫外線の照射を受けた皮膚では、CD4陽性Fopx3陽性制御性T細胞（regulatory T cell, Treg）が選択的に増加する。リンパ節や他の組織に浸潤する制御性T細胞や通常型T細胞と発現遺伝子を比較し、紫外線で増加した皮膚の制御性T細胞に特異的な遺伝子発現パターンを同定した。紫外線により増加した制御性T細胞は、プロエンケファリン（proenkephalin, PENK）やアンフィレグリン（amphiregulin, AREG）などを産生してケラチノサイトの増殖性および運動性を高め、皮膚の創傷治癒を促進することを見出した。
  • 紫外線に対する生体応答を決定する分岐点の同定
    公益財団法人 堀科学芸術振興財団：
    研究期間 : 2021年
  • 紫外線で誘導される制御性T細胞が創傷治癒を促進するメカニズムの解明
    公益財団法人 コーセーコスメトロジー研究財団：研究助成金
    研究期間 : 2020年
  • 紫外線による皮膚の免疫制御とその生理的意義の解明
    公益財団法人 中冨健康科学振興財団：平成３０年度（第３１回）研究助成金
    研究期間 : 2019年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 腫瘍内ミエロイド系免疫細胞の機能転換を起点とする新たな抗がん免疫応答の解析
    文部科学省：基盤研究(C)
    研究期間 : 2016年 -2018年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 紫外線照射による免疫抑制誘導機構の解明
    公益財団法人 金原一郎記念医学医療振興財団：第32回基礎医学医療研究助成金
    研究期間 : 2018年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 炎症性サイトカインを誘導しないHCVワクチンアジュバントの開発 / 肝炎ウイルス特異的免疫賦活化による根治治療的ワクチンの開発に関する研究 (研究代表者 小原道法)
    AMED：肝炎等克服緊急対策研究事業
    研究期間 : 2015年 -2016年
  • 免疫学的手法を用いたマウスモデルの改良、B型肝炎か起きるマウスモデルの作製 / 革新的な動物モデルや培養技術の開発を通じたHBV排除への創薬研究 (研究代表者 茶山一彰)
    AMED：B型肝炎創薬実用化等研究事業
    研究期間 : 2014年 -2016年
  • 抗がん免疫の核酸アジュバントの開発研究 / アジュバント安全性評価データベースの構築研究 (研究代表者 米田悦啓)
    AMED：創薬基盤推進研究事業
    研究期間 : 2016年
  • 発がんを抑制する自然免疫シグナル経路の同定
    公益財団法人 武田科学振興財団：研究奨励金
    研究期間 : 2016年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2012年04月 -2015年03月 
    代表者 : 志馬 寛明
     
    免疫アジュバントによる自然免疫シグナルの活性化が、腫瘍の成長を促進するミエロイド由来抑制性細胞(MDSCs)に与える影響について解析した。RNAアジュバントは、MAVS経路を介してMDSCsを活性化し、その結果産生されるIFN-αにより抗がんエフェクター細胞であるNK細胞を活性化した。加えて、RNAアジュバントはTICAM-1 (TRIF)経路を介してMDSCsに抗腫瘍活性を付与した。しかし、Pam2リポペプチドによるtoll-like receptor 2の活性化は、MDSCsの生存と免疫抑制活性を増強した。自然免疫シグナル経路は、MDSCsの生存や機能調節に深く関係することが示唆された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
    研究期間 : 2010年06月 -2015年03月 
    代表者 : 瀬谷 司; 松本 美佐子; 櫨木 薫; 志馬 寛明; PENMETCHA Kumar
     
    炎症の自然免疫応答は微小環境の構築・抗がん免疫の起動に関与する。特に慢性炎症は発がんのプロモーターとしてがん細胞の増殖・浸潤・転移を促進し、がん化を助長すると云う証拠が提出されている。一方、抗がん免疫応答は樹状細胞が免疫エフェクター細胞を活性化する所に起点があり、これを促進するのも炎症である。炎症の誘起するエピジェネティクス解析を腫瘍と免疫について比較解析する必要がある。本研究ではウイルスRNAが誘起する自然免疫シグナルと発がん・抗がん環境を分子レベルで明らかにし、発がんスパイラルの制御へ資することを目的とする。本年度は以下の成果を得た。 1. ウイルスRNAが誘起するRIG-I 活性化に2つのE3 ligase, TRIM25とRiplet, が関与する（Oshiumi, et al, PloS Pathog., 2013）。 2. ウイルス・宿主に限らずRNAは不完全なstem構造をとるとTLR3のリガンドとなりうる（Tatematsu, et al, Nat Commun., 2013）。 3. IFNを殆ど誘導せずに抗がん活性を発揮する（従って生体に無害な）化学合成RNA（ARNAX）を完成させた(Matsumoto, et al, Nat Commun., 2014 under revision)。 4. IRF-3 依存性のNK活性化分子INAMの生理機能を明らかにした（Kasamatsu, et al, J Immunol., 2014 under revision）。 化学合成RNAの毒性試験と前臨床試験プロトコールを作製中である。本RNAのアジュバント活性がヒト免疫細胞の活性化とがん細胞・線維芽細胞などへいかなる影響をあたえるかを解析し、抗がん環境の誘導に効果的であることを証明していく。
  • 抗がん免疫アジュバントと免疫チェックポイント阻害剤との併用による効果の高いがん治療法の開発
    寿原記念財団：
    研究期間 : 2015年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    研究期間 : 2011年04月 -2014年03月 
    代表者 : 瀬谷 司; 松本 美佐子; 押海 裕之; 志馬 寛明
     
    抗RNAウイルス応答においてtype I IFNが急性感染、細胞性免疫が持続感染の主要な防御因子であり、その誘導には複数のRNAセンサーが関与する。マウス感染実験ではTLR3を強発現するCD8a+ 樹状細胞が抗原の提示とNK 細胞の活性化を誘起した。RNAは主に外因的に取り込まれendosomal TLR3がCTL誘導を助長した。複数のRNAセンサーは様々なウイルス種の振る舞いに対応するバリエーションであり、ウイルス種ごとに異なったRNAセンサーが関与して抗ウイルスの免疫応答を形成した。
  • RNAアジュバントによる腫瘍浸潤免疫細胞の機能修飾
    文部科学省：基盤研究(C)
    研究期間 : 2012年 -2014年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • ミエロイド系免疫抑制細胞の機能制御による癌退縮メカニズムの解明
    加藤記念バイオサイエンス振興財団：第25回加藤記念研究助成
    研究期間 : 2013年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • RNAアジュバントによる新規抗癌作用の解明
    公益財団法人 武田科学振興財団：研究奨励金
    研究期間 : 2012年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 抗癌免疫応答を惹起するアジュバントによる免疫抑制性ミエロイド細胞の機能転換
    文部科学省：若手研究(B)
    研究期間 : 2010年 -2011年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 癌で増加する免疫抑制細胞の抑制機能を解除するシグナルの探索
    秋山記念生命科学振興財団：研究奨励金
    研究期間 : 2011年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • TLRリガンドによる抑制性ミエロイド細胞の機能転換
    ノーステック財団：若手人材・ネットワーク育成補助金（タレント補助金）
    研究期間 : 2009年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    研究期間 : 2007年 -2008年 
    代表者 : 志馬 寛明
     
    IL-23は、癌組織に浸潤したマクロファージや樹状細胞で高発現し、炎症を誘導することによって癌の進展を促進するが、高発現する原因は明らかでない。一方、癌細胞は解糖系が亢進しており、その周囲に乳酸を多量に分泌するが、その意義はよく分かっていない。本研究では、乳酸がIL-23-IL-17炎症経路を特異的に誘導することを示し、その作用の詳細を明らかにした。
  • 癌が分泌する乳酸によって免疫応答が増強されるメカニズムの解明
    文部科学省：若手研究(B)
    研究期間 : 2007年 -2008年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    研究期間 : 2004年 -2005年 
    代表者 : 志馬 寛明
     
    様々な微生物成分(pathogen-associated molecular pattern;PAMP)によるToll-like receptor (TLR)を介した自然免疫の活性化は、感染防御において非常に重要である。さらに癌患者において免疫賦活化剤として使用することによって、癌の排除にも役立つことが示されている。申請者は、肺癌細胞株の培養上清にTLRシグナルを増強する活性があることを見出した。本研究では、免疫増強因子の同定と作用機構の解析を行った。 PAMPであるウシ型結核菌細胞壁成分bacillus Calmette-Guerin cell wall skeleton (BCG-CWS)や、ペプチドグリカン、LPSを健常人末梢血から単離した単球に作用させると、IL-12/23p40やIL-23p19の発現が誘導される。このとき肺癌細胞株の培養上清を添加しておくと、それらが強く誘導されることが分かった。培養上清を分画し活性を調べた結果から、増強因子は複数存在することが示唆された。PAMP刺激で単球から分泌されるp40のタンパク量を指標に肺癌細胞株の培養上清から精製し、同定したところ、増強因子は増殖因子結合タンパク質の一つであることが分かった。また、肺癌細胞株が分泌するGM-CSFが単球に作用し、TLR2の発現量を上昇させることによってシグナルが増強されることが分かった。さらに、タンパク成分以外についても解析し、低分子量の増強因子を同定することができた。この因子はTLR刺激で誘導されるIL-23p19の発現を特に増強し、IL-23の分泌量を増大させた。以上、本研究により、肺癌細胞株の培養上清が示す自然免疫応答増強活性には、少なくとも3つの因子が関与することが示唆された。現在、以上の成果の論文投稿、および低分子量増強因子の特許出願に向けて準備中である。
  • .微生物成分に対する自然免疫応答を癌が増強するメカニズムの解析
    文部科学省：若手研究(B)
    研究期間 : 2004年 -2005年 
    代表者 : 志馬 寛明
  • 感染発癌を変調する宿主炎症応答機構/感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換（領域代表者 畠山昌則）
    代表者 : 瀬谷 司; 志馬 寛明

担当経験のある科目

  • 病理系医学基礎名古屋市立大学
  • 臨床基礎特論名古屋市立大学
  • 生体情報・機能制御医学講義名古屋市立大学
  • 免疫学実習名古屋市立大学
  • 免疫学名古屋市立大学
  • 医学英語北海道大学
  • 免疫学実習北海道大学
  • 免疫微生物学北海道大学

社会貢献活動

  • 名古屋市立大学オープンカレッジ 「免疫の制御で病気を治す新時代〜名古屋ゆかりの免疫学者が世界へ発信する研究と治療戦略について
    期間 : 2017年
    役割 : 講師
  • 北海道教育大学附属札幌小学校版 11歳からのハローワーク 研究者編
    期間 : 2016年
    役割 : 講師

その他のリンク

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