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Advance

KAWAGUCHI Mituyasu

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Organic and Medicinal Chemistry　Associate Professor
Contact： mkawaguchiphar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2025/05/01

Researcher Information

URL

Research funding number

  • 10735682

ORCID ID

J-Global ID

Research Areas

  • Nanotechnology/Materials / Chemical biology
  • Life sciences / Pharmaceuticals - chemistry and drug development

Academic & Professional Experience

  • 2023/06 - Today  名古屋市立大学大学院薬学研究科准教授
  • 2019/07 - 2023/05  名古屋市立大学大学院薬学研究科講師
  • 2014/04 - 2019/06  名古屋市立大学大学院薬学研究科助教
  • 2012/04 - 2014/03  東京大学大学院薬学系研究科 遺伝学教室博士研究員
  • 2012/04 - 2014/03  日本学術振興会特別研究員PD
  • 2009/04 - 2012/03  日本学術振興会特別研究員DC1

Education

  •        - 2012/03  東京大学大学院 薬学系研究科
  •        - 2007/03  東京大学 薬学部

Association Memberships

  • 日本ケミカルバイオロジー学会   日本化学会   日本薬学会   

Published Papers

Books etc

  • ライブラリーを利用したENPP阻害剤の開発研究
    川口充康、中川秀彦 Precision Medicine 6月臨時増刊号 (株) 北隆館 2019/06
  • 高感度ATX/ENPP2活性検出蛍光プローブを用いたATX阻害剤の開発
    川口充康、長野哲雄 タンパク質結晶の最前線 シーエムシー出版 2013

Conference Activities & Talks

  • 阻害剤開発および乳がんの予後診断を志向したENPP1蛍光プローブの開発  [Invited]
    川口充康; 韓湘; 久田知可; 西川さや香; 可野邦行; 家田直弥; 青木淳賢; 遠山竜也; 中川秀彦
    日本蛍光ガイド手術研究会第３回学術集会  2020/10
  • 光作動型ガス状分子供与剤の開発と ENPPを標的とした創薬研究  [Invited]
    川口充康
    第２回 医薬品開発研究センターシンポジウム「酸化ストレスと創薬」  2020/07

MISC

  • 翻訳後修飾に着目したシグナル伝達研究と創薬の最前線 シグナル伝達にかかわる因子Autotaxinの構造ベース創薬
    石谷 隆一郎; 川口 充康; 岡部 隆義; 奥平 真一; 西増 弘志; 小島 宏建; 濡木 理; 青木 淳賢; 長野 哲雄  日本薬学会年会要旨集  134年会-  (1)  255  -255  2014/03
  • NPP2/Autotaxinを標的とした創薬化学研究
    川口 充康; 岡部 隆義; 奥平 真一; 西増 弘志; 濡木 理; 青木 淳賢; 小島 宏建; 長野 哲雄  日本薬学会年会要旨集  132年会-  (2)  118  -118  2012/03
  • 新規NPP6活性検出蛍光プローブの開発と阻害剤スクリーニング
    川口 充康; 岡部 隆義; 寺井 琢也; 藤川 雄太; 青木 淳賢; 小島 宏建; 長野 哲雄  日本薬学会年会要旨集  130年会-  (2)  114  -114  2010/03

Industrial Property Rights

  • WO/2024/177153:膵液を特異的に標識する蛍光プローブ  2024年/02/22
    石沢 武彰, 関, 裕介, 長谷川, 潔小松, 徹, 浦野, 泰照, 中川, 秀彦, 川口 充康
  • WO2020/246616:ENPP活性検出用蛍光プローブ  
    浦野泰照, 小松徹, 坂本眞伍, 野地博行, 中川秀彦, 川口充康, 渡邉力也
  • WO2010/126075:NPP検出用蛍光プローブ  
    長野哲雄, 岡部隆義, 川口充康, 小島宏建
  • WO2016-193887:オートタキシン阻害活性を有する縮合9員環誘導体  
    長野 哲雄, 岡部 隆義, 小島 宏建, 川口 充康, 濡木 理, 石谷 隆一郎, 西増 弘志, 青木 淳賢, 田中 伸幸, 舘野 佑介, 高橋 悠
  • WO2016-031987:オートタキシン阻害活性を有するピリミジノン誘導体  
    長野 哲雄, 岡部 隆義, 小島 宏建, 川口 充康, 濡木 理, 石谷 隆一郎, 西増 弘志, 青木 淳賢, 田中 伸幸, 神田 泰彦, 鬼追 芳行, 舘野 佑介, 木田 士郎, 山根 潤二, 和田 俊博
  • WO2015-129821:オートタキシン阻害活性を有する縮合ピラゾール誘導体  
    長野 哲雄, 岡部 隆義, 小島 宏建, 川口 充康, 濡木 理, 石谷 隆一郎, 西増 弘志, 青木 淳賢, 藤越 千明, 加藤 学, 大段 正英, 田中 伸幸, 舘野 佑介, 山根 潤二
  • WO2014-133112:オートタキシン阻害活性を有する8−置換イミダゾピリミジノン誘導体  
    長野 哲雄, 岡部 隆義, 小島 宏建, 川口 充康, 濡木 理, 石谷 隆一郎, 西増 弘志, 青木 淳賢, 田中 伸幸, 藤越 千明, 舘野 佑介, 和田 俊博

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 川口 充康
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2021/04 -2023/03 
    Author : 川口 充康
     
    がん細胞はユビキチン-プロテアソーム系(UPS)が活性化しているため、その阻害はがんの増殖を止めることができる。これまでにUPSを標的にした創薬研究が進められボルテゾミブなどが臨床応用されているが、耐性が生じやすいなど問題点が指摘されている。そこで、UPSの阻害を狙った新たな標的分子の探索が重要だと考えられるが、従来の方法ではその探索は容易ではない。そこで、本研究ではプローブ分子自身がUPSの全てを辿り始めて蛍光性が変化する従来にない蛍光プローブの開発を目指している。これが達成されれば、従来のプロテアソーム活性阻害剤に限らず、この経路に関わる全ての酵素活性・相互作用などを標的とした阻害剤探索が可能になると考えた。その蛍光プローブ開発に関して、具体的にはPROTACの分子内にリジン残基を混在させ、PROTAC分子自身をユビキチン化させることを考えている。これまでに、蛍光分子、リジン残基、ユビキチンリガーゼのリガンドの三者を持つプローブ分子を20個ほど合成し、細胞膜透過性の高い分子の探索を行った。その結果、BODIPYを蛍光団として持ちリンカー構造を最適化した分子で細胞膜透過性が認められた一方で、細胞中でユビキチン化を受けるか評価できるほどの十分な透過性はないことが明らかになった。そこで、更なる分子構造の最適化、添加剤を用いた透過性の改善などを試みた。また、VHLリガンドを持つPROTACsにおいて細胞膜透過性が見られる分子の脂溶性(cLogP値)が明らかにされているため、その情報を参考に新たなプローブのデザイン・合成を行った。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/10 -2023/03 
    Author : 中川 秀彦; 川口 充康; 家田 直弥
     
    エピジェネティック制御は近年大きな注目を集めている遺伝子発現及び細胞制御機構の1つであり、生命維持の基本的機構に関わると共に、多くの疾患に関連することが明らかになりつつある。エピジェネティック制御酵素の活性検出蛍光プローブの開発手法について検討し、各酵素特異的なイメージングプローブを開発するを目標として研究に着手した。 これまでにin vitro蛍光プローブ開発として、エピジェネティック酵素の1種であるSIRTアイソザイムについて、独自蛍光プローブの開発を進めてきた。SIRTはタンパク質リシン側鎖に生じたエピジェネティック修飾の1つであるアセチル化修飾を加水分解しアミノ基に変換する活性を有する酵素として報告されたが、アイソザイムのいくつかは脱アセチル化のみならず、脱アシル化を触媒することが近年報告された。特に長鎖脂肪酸由来のアシル基が結合したリシン側鎖の加水分解を行うことが知られ、アセチル化とアシル化の機能の違いが注目されている。 前年度までに、脱アシル化を蛍光検出するプローブの改良を行い、多様なペプチド配列および蛍光消光団を組み合わせたペプチドプローブライブラリの構築を行なった。これらのプローブはSIRTの各アイソザイムに対して異なる反応性を示し、そのうちの1つはSIRT3に優位な反応性を示すことが判明した。 本年度は、このプローブライブラリからSIRT2に良好な反応性を示すプローブを選択し、化合物ライブラリと組み合わせてスクリーニングを行うことで、SIRT2の脱ミリストリル化を効果的に阻害する阻害剤の同定に成功した。 また本年度は、脱アシル化反応阻害活性を有するペプチド性SIRT2阻害剤(本研究の過程で見出したもの)について、細胞膜透過性を付与する検討を進め環状化戦略が良好に機能することを見出した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2018/04 -2020/03 
    Author : Kawaguchi Mitsuyasu
     
    Becuase I found that ENPP1 specifically recognizes and hydrolyzes mGMP groups in living cells, I tried to apply mGMP group to the approved anticancer drug and aimed to develop a compound that shows cytotoxicity in ENPP1 overexpressing cells. However, when we attempted to prodrug SN-38, it was found that the mGMP group was unstable on the synthesis. Considering the background of previous studies, the acidity of the prodrug group is considered to be a key factor in the synthesis of the prodrug. In the result of an investigation of reaction conditions, it was found that coumarin, which is less acidic than TG, is also possible to synthesize Cou-mGMP. By using this reaction condition, I think that I can synthesize various prodrug compounds having mGMP group.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2018/03 
    Author : Nakagawa Hidehiko; IEDA Naoya; KAWAGUCHI Mitsuyasu; INUKAI Yuya
     
    In this study, we investigated the development of the fluorescence probe for NO which detects NO independent from oxygen tension in the milieu, but rather dependent on the reactivity of NO itself. We designed and synthesized various compounds bearing coumarin fluorophore moiety and nitronyl nitroxide (NN) moiety connected with various linkers, and examined the relevant combination and positions for NO detection. From the results, the compound in which NN was connected to the position 3 of the coumarin core structure showed good fluorescence response for NO. The probe was also found to show equivalent fluorescence responses both under aerobic and anaerobic conditions, meaning that the probe can detect NO independent from the oxygen tension. Next, we tried to modify the probe so that it is more resistant from the reduction with ascorbic acid. It is found that the derivative with 4 ethyl groups showed the partial resistance against the reduction with ascorbic acid.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2015/04 -2017/03 
    Author : Kawaguchi Mitsuyasu
     
    In general, sirtuin activity is detectable by a protease (eg. trypsin) coupled two-steps method. However, such method has several problems, cumbersome procedure, false-positive compounds on chemical screening. In this study, focusing on interesting reports showing that sirtuin recognize and hydrolize long-chain fatty acyl groups, we hypothesized that sirtuin can hydrolize acyl groups of large quencher dyes. We exhibited that sirtuin activity is detectable by a FRET based novel fluorescence probe, SFP3, and applied this methodology for chemical screening. We identified novel scaffolds of SIRT6 inhibitor and activiator.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2014/08 -2015/03 
    Author : 川口 充康
     
    本年度においては、研究計画に照らしてβアミロイドに結合することが知られている化合物を10数種合成し、その蛍光標識体の合成も行った。その際、蛍光団とβアミロイド結合部位をつなぐリンカーに関しては、当初考えていた通り長さや形状を含めて複数種用いることにより構造に多様性を持たせた。 一方、当研究室においてL929細胞を用いたネクロプトーシス誘導系を立ち上げ、安定したin cellulo実験を行う準備を整えた。 実際、合成したプローブを用いてネクロプトーシス誘導細胞において蛍光物質の凝集体が観察されるかに関する検討を共焦点蛍光顕微鏡を用いて行った。しかしながら、ネクロプトーシス依存的に明白に凝集体が観察されることはなかった。これは、プローブの水溶性に問題があるためであると考えている。即ち、ネクロプトーシスの誘導を行う以前から蛍光プローブはある程度凝集が認められ、ネクロプトーシス依存的な凝集と区別することができなかった。膜透過性を維持したまま水溶性を向上させた蛍光プローブを合成することが必要である。 研究を始める当初からの懸念として、アルツハイマーのβアミロイド凝集体とネクロソームの凝集体は必ずしも同じ構造ではないことを考えていた。そこで、よりネクロプトーシスβアミロイドに特異的に結合する化合物を得るために、現在、LDHアッセイを利用した細胞死の評価を基準にしてネクロソームβアミロイドに結合する化合物のスクリーニングをin vitroで行うことを計画している。そのために、より多様性を持たせたβアミロイド結合候補化合物の合成を現在行っている。

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