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Advance

NAKAGAWA Hidehiko

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Organic and Medicinal Chemistry　Professor
Contact： decophar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/06/14

Researcher Information

Degree

  • Ph.D.

URL

J-Global ID

Research Interests

  • medicinal chemistry   chemical probe   caged compunds   reactive oxygen species   nitric oxide   包括脳ネットワーク   

Research Areas

  • Nanotechnology/Materials / Chemical biology
  • Life sciences / Pharmaceuticals - chemistry and drug development

Academic & Professional Experience

  • 2013/04 - Today  Nagoya City UniversityGraduate School of Pharmaceutical Sciences教授
  • 2010/10 - 2014/03  科学技術振興機構兼任研究員（さきがけ）
  • 2007/04 - 2013/03  Nagoya City UniversityGraduate School of Pharmaceutical Sciences准教授
  • 2004/05 - 2007/03  Nagoya City UniversityGraduate School of Pharmaceutical Sciences助教授
  • 2000/04 - 2004/04  放射線医学総合研究所主任研究員
  • 1999/10 - 2001/03  Johns Hopkins UniversitySchool of MedicineVisiting Scientist
  • 1995/09 - 2000/03  放射線医学総合研究所研究員
  • 1995/08 - 1995/08  The University of TokyoFaculty of Pharmaceutical Sciences助手
  • 1995/04 - 1995/07  The University of TokyoFaculty of Pharmaceutical Sciences非常勤研究員
  • 1992/04 - 1995/03  日本学術振興会特別研究員（DC1）

Education

  • 1990/04 - 1995/03  The University of Tokyo  Graduate School of Pharmaceutical Sciences
  • 1986/04 - 1990/03  The University of Tokyo  Faculty of Pharmaceutical Sciences

Association Memberships

  • THE JAPANESE PHOTOCEHMISTRY ASSOCIATION   THE SOCIETY OF ELECTRON SPIN SCIENCE AND TECHNOLOGY   SOCIETY FOR FREE RADICAL RESEARCH JAPAN   THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN   The Chemical Society of Japan   

Published Papers

Conference Activities & Talks

  • 川口充康; HAN Xiang; 家田直弥; 可野邦行; 青木淳賢; 中川秀彦
    メディシナルケミストリーシンポジウム講演要旨集  2017/10
  • Arai Takuya; Ohno Akiko; Ozawa Toshihiko; Kurihara Masaaki; Miyaki Naoki; Nakagawa Hidehiko; Fukuhara Kiyoshi
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE  2016/11
  • Akio Ojida; Hidehiko Nakagawa
    YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN  2016/01  PHARMACEUTICAL SOC JAPAN
  • Naoya Ieda; Yuji Hotta; Kazunori Kimura; Naoki Miyata; Hidehiko Nakagawa
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2014/05  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Hidehiko Nakagawa; Naoki Fukushima; Naoya Ieda; Naoki Miyata
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2014/05  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Hidehiko Nakagawa; Naoki Fukushima; Naoya Ieda; Takayoshi Suzuki; Naoki Miyata
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2014/05  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • 福原潔; 大野彰子; 中西郁夫; 今井耕平; 荒井卓也; 小澤俊彦; 中川秀彦; 宮田直樹; 松本謙一郎; 栗原正明
    日本酸化ストレス学会学術集会プログラム・抄録集  2013/06
  • K. Aizawa; H. Nakagawa; T. Suzuki; N. Miyata
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE  2012/09  ELSEVIER SCIENCE INC
  • Discovery of isozyme-selective histone deacetylase inhibitors by click chemistry  [Not invited]
    Takayoshi Suzuki; Yosuke Ota; Yuki Kasuya; Hidehiko Nakagawa; Naoki Miyata
    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY  2012/03  AMER CHEMICAL SOC
  • Design, synthesis, and biological activity of JMJD2 histone demethylase inhibitors  [Not invited]
    Hiroki Ozasa; Takayoshi Suzuki; Shohei Hamada; Koshiki Mino; Hidehiko Nakagawa; Tamio Mizukami; Naoki Miyata
    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY  2012/03  AMER CHEMICAL SOC
  • Design, synthesis, and biological evaluation of cyclopropylamine-based LSD1 inhibitors  [Not invited]
    Daisuke Ogasawara; Takayoshi Suzuki; Rie Ueda; Mohammed Naseer Ahmed Khan; Takuya Matsubara; Koshiki Mino; Hidehiko Nakagawa; Tamio Mizukami; Naoki Miyata
    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY  2012/03  AMER CHEMICAL SOC
  • Discovery of SIRT2-selective inhibitors  [Not invited]
    Hideyuki Sawada; Takayoshi Suzuki; Erica Imai; Mohammed Naseer Ahmed Khan; Hidehiko Nakagawa; Naoki Miyata
    ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY  2012/03  AMER CHEMICAL SOC
  • Naova Iede; Hidehiko Nakagawa; Hiroki Tsumoto; Takayoshi Suzuki; Kiyoshi Fukuhara; Naoki Miyate
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2010/06  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Hidehiko Nakagawa
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2010/06  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Taeko Horinouchi; Hidehiko Nakagawa; Hiroki Tsumoto; Takayoshi Suzuki; Kiyoshi Fukuhara; Naoki Miyata
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2010/06  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Mamiko Ikeda; Hidehiko Nakagawa; Shizuka Ban; Hiroki Tsumoto; Takayoshi Suzuki; Naoki Miyata
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2010/06  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Peroxynitrite-induced nitration on specific residues of cytochrome c relating to caspase-cascade inactivation  [Not invited]
    H Nakagawa; N Komai; M Takusagawa; Y Miura; T Toda; T Ozawa; N Ikota
    NITRIC OXIDE-BIOLOGY AND CHEMISTRY  2004/08  ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE
  • Nitration of cytochrome C attenuates its ability for the caspase cascade activation  [Not invited]
    H Nakagawa; N Kornai; M Takusagawa; T Ozawa; N Ikota
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE  2002  PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD
  • X-ray and heavy ion irradiation induce nitric oxide production in mice.  [Not invited]
    N Ikota; H Nakagawa; H Majima; T Ozawa; Y Kotake
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE  1999  PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD
  • Functional modification of cytochrome C by peroxynitrite and selective inhibitors  [Not invited]
    H Nakagawa; Y Ohshima; N Ikota; S Shimizu; Y Tsujimoto; T Ozawa
    FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE  1998  PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD
  • NEW ENDOGENOUS NONPROTEIN AMINO-ACIDS AFFECT THE LOCOMOTOR-ACTIVITY  [Not invited]
    H NAKAGAWA; S OHTA; M HIROBE
    JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY  1995  LIPPINCOTT-RAVEN PUBL

MISC

Awards & Honors

  • 2016/03 Pharmaceutical Society of Japan Award for Divisional Scientific Promotion
     
    受賞者: NAKAGAWA Hidehiko
  • 2014 Society for Free Radical Research Japan Award for Scientific Promotion
     光制御型活性窒素種・硫化水素供与化合物の創製 
    受賞者: NAKAGAWA Hidehiko

Research Grants & Projects

  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2023/04 -2026/03 
    Author : 小阪田 泰子; 西山 雅祥; 中川 秀彦
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2021/09 -2026/03 
    Author : 中川 秀彦; 異島 優; 梅澤 啓太郎
     
    本研究では、細胞系(細胞内及び細胞表面・細胞間質)における超硫黄分子・超硫黄修飾の化学的性質、すなわち存在様態と反応性を明らかにし、超硫黄in-cellケミストリーを確立することを目指す。 今年度は、これまでの独自の知見に基づいてシステインパースルフィドに反応選択性が高いタグ化試薬を設計合成し性能を比較した。その結果、システインおよびグルタチオンとそれぞれのパースルフィド体との反応性が100倍程度異なるプローブ化合物を見出した。これをもとに細胞溶解液中のタンパク質ラベル化を行ったが、より高い反応選択性が必要であることが判明した。 また本年度は、細胞外成分、主に血清タンパクに着目し、超硫黄修飾タンパク質の存在やそれらの反応性を明らかにすべく、全酸化型超硫黄分子を定量可能なEMSP法や全還元型超硫黄分子のDTT-MB法を用いた解析を行った。酸化ストレス刺激として紫外線を用い、血清アルブミンの超硫黄分子の反応性を評価したところ、紫外線により酸化型超硫黄分子が減少し、還元型超硫黄分子が増大した。タグ化試薬を用いたMS解析やタンパク質パースルフィド化の特異的検出蛍光プローブを用いた解析によっても、還元型超硫黄分子の増大を確認した。本結果は紫外線による超硫黄分子の酸化型から還元型への変動を捉えた初の報告である。 さらに本年度は、アルキル化剤をモチーフとしたタンパク質ポリスルフィド修飾用タグ分子の構造展開を行った。具体的には、脱離能や立体障害等が異なる様々なタグ化試薬群を複数合成し、アルブミン等の精製タンパク質標品を用いてポリスルフィドへの選択性を評価し、タグ化試薬ライブラリーと反応選択性に関する構造相関を精査した。その結果、脱離能や立体障害を制御することで、ポリスルフィド基への相対的反応性を高くすることが可能となり、超硫黄プロテオミクス実現に向けて有力なタグ化試薬の分子構造の候補を見出した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2021/09 -2026/03 
    Author : 本橋 ほづみ; 赤池 孝章; 澤 智裕; 中林 孝和; 増田 真二; 潮田 亮; 斎藤 芳郎; 花岡 健二郎; 中川 秀彦; 三木 裕明; 和田 啓; 石丸 泰寛; 西田 基宏; 魏 范研
     
    2021年10月に、第１回の総括班会議を仙台で実施し、今後の領域運営の体制づくりを行った。ホームページの設定やニュースレター作成などの広報に関すること、技術支援窓口・共同研究マッチング窓口の設置、2022年10月の国際会議の企画、知財保護のための秘密保持契約を交わすための体制を構築した。また、2022年3月には、第１回の領域会議に合わせて、第２回の総括班会議を仙台で実施し、領域としてのデータ管理、データシェアリング体制の構築についての意見交換を行った。 バーチャルラボの実現のため、毎月１度、オンラインにより、すべての計画研究代表者と分担者、それぞれの研究室メンバーが参加する「領域プログレス」を実施しており、研究室ごとの最新の実験結果を領域でシェアして、活発な共同研究の推進を図ることができている。また、超硫黄分子の新しい測定技術の検討とその共有がすすみつつある。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2021/07 -2024/03 
    Author : 木村 和哲; 家田 直弥; 片岡 智哉; 中川 秀彦; 堀田 祐志
     
    下部尿路機能障害は、患者の生活の質を著しく低下させる。特に膀胱頸部や尿道の弛緩不全による尿排出障害は患者の生死に関わるため治療介入が必須となる。膀胱頸部、尿道を弛緩させる主な因子として一酸化窒素（NO）があげられる。これまでのNO製剤は、NOが標的臓器以外へも作用してしまうことや、排尿時以外にも作用してしまい薬効の開始と終了を制御できないことが問題だった。これらの点を解決するため、我々は、光応答性NOドナーに着目し研究を進めてきた。光応答性NOドナーは、光照射を利用することでNOの放出を空間的制御（3次元）と時間軸での制御（1次元）が可能という特徴を有する。これまでに我々は独自に光応答性NOドナーの開発に取り組み、最近では化合物の改良により組織透過性が高い赤色光（630-690 nm）に応答する「NORD-1」の開発に成功した。NORD-1と赤色光を用いたこれまでの研究から、膀胱頸部組織における弛緩反応の制御が可能であることを明らかにした。本研究では、NORD-1と赤色光を用いて下部尿路機能障害の治療へ応用が可能か明らかにすることを目的とし研究を進めている。 無処置のラットを用いて、in vivoでの試験を実施した。膀胱内にNORD-1を30分間貯留させ、その後排出させた。NORD-1投与後、膀胱内圧測定を実施し、途中で光照射を行った。1例で光照射に伴う減圧が確認できた。しかしながら、in vivoでの実施で再現性の取得が困難であった。そこで摘出した膀胱体部標本および膀胱頸部標本、内尿道標本を用いてIsometric tension studyによりNOに対する反応性を確認することとし、現在それぞれの反応性を検討している。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 堀田 祐志; 木村 和哲; 家田 直弥; 片岡 智哉; 中川 秀彦
     
    糖尿病や前立腺全摘手術後の患者では、NO 産生能が低下しているためPDE-5 阻害薬の効果が低いことが報告されている。これらの患者には、NO補充療法が有効と予想されるが全身への副作用から実用には至っていない。これまでに我々は光応答性NOドナーに着目し、光照射で勃起現象を制御できないか検討を進めてきた。光応答性NOドナーの開発と修正を繰り返し、最近では組織透過性が高い赤色光（630-690 nm）に応答するNOドナーである「NORD-1」の開発に成功した。さらに、NORD-1と光照射により生体（in vivo）レベルでの勃起反応を増強することにも成功した。本研究では、難治性EDに対する光応答性NOドナーと赤色光の有効性の検討をすすめることとした。 本年度は、難治性EDモデルとして初めに海綿体神経損傷EDモデルを用いた。損傷後4週目にEDモデルでは、海綿体神経刺激による海綿体内圧の上昇が低下した。このモデルに対してNORD-1を陰茎脚から投与し赤色光を照射したところ、明らかな内圧上昇の改善が見られた。このことからNORD-1と赤色光は神経障害性の難治性EDモデルの勃起機能を改善することが示唆された。次に当初予定していたもう一つのモデルであるストレプトゾトシン（STZ）投与により膵臓機能を低下させた糖尿病性EDモデルを使用してNORD-1と赤色光の効果を検討した。STZ投与後1週目で血糖値を測定し250 mg/dl以上を示す個体を使用した。STZ投与後4週目に勃起機能を陰茎海綿体内圧の測定により同様に評価した。STZ投与したラットでは海綿体内圧の上昇は明らかに減少したが、NORD-1を陰茎脚から投与し赤色光を照射したところ、明らかな内圧上昇の改善が認められた。このことから、重度糖尿病性EDモデルに対してもNORD-1と赤色光がED改善に有効であることを見出した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/10 -2023/03 
    Author : 中川 秀彦; 川口 充康; 家田 直弥
     
    エピジェネティック制御は近年大きな注目を集めている遺伝子発現及び細胞制御機構の1つであり、生命維持の基本的機構に関わると共に、多くの疾患に関連することが明らかになりつつある。エピジェネティック制御酵素の活性検出蛍光プローブの開発手法について検討し、各酵素特異的なイメージングプローブを開発するを目標として研究に着手した。 これまでにin vitro蛍光プローブ開発として、エピジェネティック酵素の1種であるSIRTアイソザイムについて、独自蛍光プローブの開発を進めてきた。SIRTはタンパク質リシン側鎖に生じたエピジェネティック修飾の1つであるアセチル化修飾を加水分解しアミノ基に変換する活性を有する酵素として報告されたが、アイソザイムのいくつかは脱アセチル化のみならず、脱アシル化を触媒することが近年報告された。特に長鎖脂肪酸由来のアシル基が結合したリシン側鎖の加水分解を行うことが知られ、アセチル化とアシル化の機能の違いが注目されている。 前年度までに、脱アシル化を蛍光検出するプローブの改良を行い、多様なペプチド配列および蛍光消光団を組み合わせたペプチドプローブライブラリの構築を行なった。これらのプローブはSIRTの各アイソザイムに対して異なる反応性を示し、そのうちの1つはSIRT3に優位な反応性を示すことが判明した。 本年度は、このプローブライブラリからSIRT2に良好な反応性を示すプローブを選択し、化合物ライブラリと組み合わせてスクリーニングを行うことで、SIRT2の脱ミリストリル化を効果的に阻害する阻害剤の同定に成功した。 また本年度は、脱アシル化反応阻害活性を有するペプチド性SIRT2阻害剤(本研究の過程で見出したもの)について、細胞膜透過性を付与する検討を進め環状化戦略が良好に機能することを見出した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/04 -2022/03 
    Author : Nakagawa Hidehiko
     
    Based on our previous findings, we performed the research aiming at the red and near-infrared control of caged NO, and developed caged NO with photoinduced electron transfer (PeT) mechanism as the key reaction. By substituting the dye moiety for using various wavelengths of light, we showed that NO was released in response to light in the red and near-infrared region around 600 nm and 650 nm. Furthermore, we demonstrated that light irradiation induced the vasorelaxation effect by the Magnus test using rat aorta specimen, and we verified the blood pressure change by light irradiation through the in vivo rat vasorelaxation experiment, so that the local blood pressure was succeeded to be controlled without affecting the systemic blood pressure. In addition, we also demonstrated NO release using organic dyes for nanoparticle-type caged NO.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2019/03 
    Author : Nakagawa Hidehiko
     
    Nitric oxide (NO) is an essential signal mediator, but it is unstable and not easy to handle. Caged compound is one of the useful compound category, and we have been developed caged NOs and the caged compounds of the species related to NO. In this project, we have developed novel caged NOs. One of them is a caged NO responding to yellowish-green light irradiation, which was found to be applicable to ex vivo experiments. The second is a nanoparticle version of caged NO. The third one is a version of caged NO responding to red light which was also applicable to ex vivo experiments.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2015/11 -2019/03 
    Author : Mori Yasuo; MIKI hiroaki; MIURA kyoko; SUMIMOTO hideki; ITOH ken; UCHIDA kouji
     
    Our innovative area "Oxygen Biology" was able to make significant accomplishments in two different aspects. The first is to establish international networks, which form bases to enhance the recognition of our research accomplishments. More specifically, we edited a special issue "Oxygen Physiology: sensors and ion channels" (January issue of 2015), in which leaders of the field including members of our innovative area "Oxygen Biology" contributed reviews, for Pflugers Archiv. - European Journal of Physiology, the internationally recognized journal in the field of physiology. The second is the support to individual international collaborations, which were carried out among members of the innovative area together and the laboratories in universities and research institutes in Europe, north America, and Asia. Obtained data were summarized and published as papers in international journals.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/07 -2019/03 
    Author : Mori Yasuo; INOUE masahiro; MIURA kyoko; SUMIMOTO hideki; ITOH ken; UCHIDA kouji; SUEMATSU makoto; SOGA tomoyoshi; TANIGUCHI naoyuki
     
    In order to demonstrate oxygen environment as molecular entities in living organisms, technical cores which give technique supports to area members were formed. In the area meetings, scientific achievements of area members were reported annually, and the direction of area managements, the strategy to foster young researchers, and the evaluation standard to call for area members were discussed. Many domestic and international symposia and workshops were organized along with annual meetings of different societies were held by our area. Aiming at enhancing networks among young scientists, meetings were arranged twice in collaboration with the innovative area "Dying Codes". Moreover, a special issue entitled "Oxygen Biology", to which area members contributed chapters, was arranged by our area and published in the Japanese scientific magazine "Cell".
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/07 -2019/03 
    Author : Urano Yasuteru
     
    Urano developed novel hROS bioluminescence probes, hydrogen peroxide fluorogenic probes, and reversible fluorescent probes capable of detecting sulfane sulfurs, glutathione, and hydropersulfides with high selectivity, and succeeded to apply these probes to living cells and in vivo animals. Tobita developed iridium complexes for detecting oxygen concentration in cells based on their phosphorescence lifetime, and succeeded to monitor oxygen concentration in kidney and liver of living mice. Nakagawa developed photo-releasable H2S and NO compounds and probes capable of light-dependent oxygen depletion. We underwent various collaborative works among researchers in and out of this Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas, and obtained various new results and knowledge about oxygen biology.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2018/03 
    Author : HOTTA Yuji; SASAKI Shoichi; NAKAGAWA Hidehiko; YAHAGI Ryo; NAKAMURA Daigaku
     
    In this project, we tried to control the erection by using NOBL-1, a blue light controllable nitric oxide releaser, which we previously developed. However it was difficult because there is a problem that the light could not permeate through tunica albuginea around penile corpus cavernosum. Thus, next, we tried to develop the new light controllable NO releasers which is controlled by light of longer wave lengthm, As the results, we succeeded to develop two new NO releasers which can be controlled by yellowish-green light and near-infrared light. We found that both compounds and light irradiation could control the relaxation of aorta. Now we are proceeding the application for in vivo levels.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2018/03 
    Author : Nakagawa Hidehiko; IEDA Naoya; KAWAGUCHI Mitsuyasu; INUKAI Yuya
     
    In this study, we investigated the development of the fluorescence probe for NO which detects NO independent from oxygen tension in the milieu, but rather dependent on the reactivity of NO itself. We designed and synthesized various compounds bearing coumarin fluorophore moiety and nitronyl nitroxide (NN) moiety connected with various linkers, and examined the relevant combination and positions for NO detection. From the results, the compound in which NN was connected to the position 3 of the coumarin core structure showed good fluorescence response for NO. The probe was also found to show equivalent fluorescence responses both under aerobic and anaerobic conditions, meaning that the probe can detect NO independent from the oxygen tension. Next, we tried to modify the probe so that it is more resistant from the reduction with ascorbic acid. It is found that the derivative with 4 ethyl groups showed the partial resistance against the reduction with ascorbic acid.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/04 -2016/03 
    Author : Nakagawa Hidehiko; Ieda Naoya
     
    Design and exploration of fluorescence probe compounds for the Pin1 binding pocket were performed, in which the molecules were expected to increase the fluorescence when binding to Pin1 proteins. By replacement of heteroaromatic moiety of a known Pin1 inhibitor with the fluorescent moiety which is responding to the environmental polarity. One of the inhibitory compound bearing fluorescence molecular showed good environmental response in low-polarity organic solvents and slight increase of the fluorescence in the presence of Pin1 proteins. However, the compound was assumed to have a significant amount of non-specific binding to Pin1 other than the substrate binding pocket. Other potent Pin1 inhibitors were also explored for future development of the probe, and the compound bearing azocanyl moiety for the proline pocket was found to have potent Pin1 inhibiting activity.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2013/04 -2016/03 
    Author : Nakagawa Hidehiko; Ieda Naoya; Miyata Naoki
     
    A caged NO molecule, Flu-DNB-DB, was developed and applied for cultured cells. When the cells loaded with Flu-DNB-DB was irradiated with near infrared femto-second pulse laser, NO release within the irradiated cells was observed. Another caged NO molecule, Rol-DNB, was developed. Rol-DNB was found to release NO upon photo irradiation at the range of 530-590 nm, yellow-green light, with spatiotemporal resolution. Rol-DNB was also found to be localized to mitochondria within the cells. It was demonstrated that NO release from Rol-DNB upon yellow-green light resulted in the enhancement of mitochondrial fragmentation depending on Drp-1 activation.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : MIYATA Naoki; NAKAGAWA Hidehiko; YAMADA Souta
     
    To elucidate the association between the localization and the function of histone deacetylases (HDACs) in cells, we designed and synthesized HDAC inhibitors which locally develop their activity in cells. We used a caged technique to control the HDAC activity. The synthesized HDAC inhibitors with photo-labile protecting group time-dependently inhibited HDAC activity under the visible light irradiation conditions. These results showed that these HDAC inhibitors can be controlled their activity by visible light irradiation even in the living cell systems and become a useful tool to elucidate the association between the localization and the function of HDAC in cells.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2013/04 -2014/03 
    Author : NAKAGAWA Hidehiko; IEDA Naoya
     
    Peptidyl prolyl isomerase, Pin1, is an enzyme that catalyzes isomerization reaction of phosopho-serine-proline and phospho-threonine-proline amide bond. I planned to develop inhibitors for Pin1 enzyme based on thioamide-containing peptides. Proline thioamide has larger rotation energy for isomerization in comparison with normal proline amide bonds in peptides. Thioamide derivatives of the substrate for Pin1 are expected to slow the reaction of Pin1. I synthesized thioamide version of Pin1 substrate peptide derivatives and evaluate its inhibitory activity for Pin1 enzyme. The synthesized thioamide showed larger inhibitory activity against Pin1 in comparison with the simple substrate competition at the active site.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2011/04 -2013/03 
    Author : 中川 秀彦
     
    これまでの研究成果を基に活性酸素シグナルの解明に応用するための光制御NO類ドナーを開発する。具体的には、既に開発済みの二光子作動型NOドナーを培養細胞系に適用し、照射条件・濃度条件を検討して細胞内NO放出能を検証する。また、ミトコンドリア局在性官能基の導入によりミトコンドリア特異性を付与するとともにNO放出の高効率化を目指す。さらに、独自の光誘起反応を基に化合物を分子設計し、生理学的条件で使用可能なONOO-ドナーを開発する。培養細胞へ適用可能な光制御HNOドナー開発も目指す。上記の目標のもと、今年度は下記の結果を得た。 光制御NOドナーについては、これまでに開発した可視光作動型NOドナーFlu-DNB-DBについて、培養細胞系への適用可能性を検討した。Flu-DNB-DBを予め投与した培養細胞にNO蛍光プローブを投与し、可視光（青色）を照射したところ、NO産生を示す蛍光上昇が観察され、Flu-DNB-DBが培養細胞で可視光作動型NOドナーとして機能することが示された。本化合物での知見を基に、可視光作動型ミトコンドリア局在型光制御NOドナーの分子設計を行った。 光制御HNOドナーについては、前年度に合成した多数の自発分解型HNOドナーの誘導体から、効率のよいドナー化合物を選択し、光解除性保護基を導入することで光作動性HNOドナー開発を行った。その結果、解除光照射でドナー化合物が期待通り反応することが確かめられたが、産生されたHNOが、副生成物と反応することが判明し、光解除性保護基の改良が必要であることがわかった。また、前年度までに開発した光作動型HNOドナーについて、暗条件での一定のHNO放出がみられることを考慮しつつ培養細胞系への適用を行ったところ、光照射に依存したHNO由来細胞応答であるCGRP産生上昇を観察することができた。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010 -2012 
    Author : NAKAGAWA Hidehiko; MIYATA Naoki; SUZUKI Takayoshi; TSUMOTO Hiroki
     
    Chemical probes for measuring and imaging nuclei-specific oxidative stress have been synthesized. The probes were fluorescent and responsible to cellular oxidative stress, and one of them was applicable to in vivo-ESR imaging.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2009 -2011 
    Author : 中川 秀彦
     
    (1)光制御NOドナー化合物の開発について:前年度に開発を進めた、ミトコンドリア特異的光制御NOドナーについて、予備的に二光子吸収による化合物の分解と一酸化窒素生成を検討したところ、760nmのパルスレーザー照射によって、効率よく分解し、一酸化窒素が生成することが示された。 (2)光制御ONOO-発生化合物の開発について:前年度に開発を進めた、一光子吸収による光誘起ONOO-放出反応を利用した、光制御ONOO-ドナー化合物、DiP-DNBについて、実際にONOO-を生成しているかを、最近開発されたONOO-特異的蛍光プローブ分子HKGreen-3を用いて確認したところ、確かにONOO-が生成していることが判明した。また、この知見を基に、異なるNO生成反応機構を持つ光制御NOドナーと、前年度までに得られたONOO-放出反応機構を組み合わせ、新たな光制御ONOO-ドナー化合物を開発した。この化合物は、前述のDiP-DNBに比較して、高いONOO-放出能を有していることが、ONOO-特異的蛍光プローブを用いた実験で明らかとなった。 (3)光制御HNOドナー化合物の開発について:先行研究で、開発した光誘起HNO放出反応を基に、細胞系に適用可能な光制御HNOドナーを開発した。さらに、このドナー化合物の光誘起HNO放出反応を精査した結果、化合物周囲の環境によって、反応性が変化することを発見した。このため、新たなHNO放出反応の探索を開始した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2008 -2011 
    Author : MIYATA Naoki; SUZUKI Takayoshi; NAKAGAWA Hidehiko
     
    Chromatin remodeling, caused by histone modifications, plays a crucial role in the regulation of epigenetic gene expression. Histone deacetylase(HDAC) and histone demethylase(HDME) were selected as target enzymes. Isozyme selective and highly active inhibitors against these enzymes were designed and synthesized. HDAC8, SIRT and HDAC3 selective and JMJD2, PHF8, LSD1 selective inhibitors were developed.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2005 -2008 
    Author : NAKAGAWA Hidehiko; MIYATA Naoki; SUZUKI Takayoshi
     
    αシヌクレインの凝集体生成に対する酸化ストレスの影響を試験管内反応で検討することでニトロ化修飾の影響を示唆し、またこの知見から、酸化ストレス検討に有用な化合物開発を行い、機能性光誘起型NO発生剤の開発、二光子励起光誘起型NO発生剤、ニトロ化選択的活性酸素消去剤の開発、および細胞内部位特異的酸化ストレス計測プローブの開発を行い、それぞれの目的の性能を発揮することを示した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2002 -2005 
    Author : MIYATA Naoki; NAKAGAWA Hidehiko; SUZUKI Takayoshi; KOHDA Kouhuku
     
    Development of antioxidants for the treatment of diseases associated with oxidative stress is being interested. In this research project, we intended to find novel oxyl-radical quenching pharmacophores as drug candidates. 1.To utilize an antioxidant property of fullerene in organic solvent, we designed and synthesized water-soluble fullerenes, and found their effective reactive-oxygen-species(ROS)quenching activity in aqueous solvents. Water-soluble fullerene protected Parkinson's disease-like cell damages caused by MPP+. 2.Planar catechin analogues, in which the catechol and chroman structure in catechin was constrained to be planar, were designed and synthesized. Their enhanced antioxidant property was established by ESR spectrometry. The effective protection of DNA-damage caused by ROS was confirmed by using plasmid DNA. 3.Pyrazolone derivatives were designed and synthesized and their antioxidant properties were estimated. A derivative with an intramolecular hydrogen bonding was found to be an effective radical scavenger in ESR spin-trapping method. 4.A new type of photoinduced nitric oxide(NO)donors was designed from nitrobenzene derivatives. Visible-light irradiation revealed efficient NO-releasing using ESR analysis and Griess assay. NO-releaseing activity was also confirmed in in vitro cell-level experiments. 5.Structural basis for DNA-cleaving activity of resveratrol and its analogues were studied and the structure-activity relationship in DNA strand scission was characterized. 6.Antioxidants with lipophilic substituent which can be located in cellular membrane were designed and synthesized. Their ROS-scavenging activity in membrane was evaluated by redox potential in liposome and by a protection from oxidative damage of phosphatidylserine moiety in liposomal membrane. These findings obtained by this research project will be useful for development of antioxidants for the treatment of diseases associated with oxidative stress. We are continuing further study on this research to find useful pharmacophores as antioxidants.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2001 -2002 
    Author : 中川 秀彦
     
    1.パーオキシナイトライト処理による細胞内カスパーゼ経路活性化能の検討 前年度にin vitroにおけるカズパーゼ-3の活性化について免疫ブロッティング法を用いて解析し、パーオキシナイトライト処理シトクロムcではカスパーゼ-3活性化能が低下していることを見いだした。本年度は神経膠芽腫培養細胞にパーオキシナイトライトを作用させた場合のカスパーゼ-3および上流経路の活性化の有無を免疫ブロッティング法、蛍光性擬似基質の切断活性により検討した。細胞生存率はパーオキシナイトライト濃度依存的に減少したにも関わらず、持続的なパーオキシナイトライト処理によりカズパーゼ-3および-9活性化が抑制されることが示された。また、短時間のパーオキシナイトライト処理ではアポトーシスが進行することが示された。これによりin vitro系に対応する現象が培養細胞系でも観察されたことになる。 2.パーオキシナイトライト処理による培養細胞内シトクロムcの修飾反応の解析 前年度の検討において、パーオキシナイトライト処理によってラット神経膠芽腫培養細胞内の12〓14kDa付近の蛋白質がニトロ化されることが明らかとなった。培養細胞のパーオキシナイトライト処理によって実際に細胞内のシトクロムcがニトロ化されるか否かを免疫沈降法を用いて検討したところ、パーオキシナイトライト処理により細胞内でシトクロムcがニトロ化されることが示された。さらにin vitro系でニトロ化されたシトクロムcを加水分解し修飾部位を検討したところ、Trp59およびTyr67を含むペプチド断片に変化が観察された。 3.無処理シトクロムcを添加した場合のカスパーゼ-3活性化能回復の可能性についての検討 パーオキシナイトライト処理神経膠芽腫細胞から細胞抽出液を調整しシトクロムcを添加してカスパーゼ-3活性化能が回復するかを検討したが、活性化は観察されなかった。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2001 -2002 
    Author : ITOKA Nobuo; NAKAGAWA Hidehiko
     
    Rective oxygen species such as superoxide, hydroyl radical, and peroxy radical have been implicated in the aging process and in a wide variety of diseases such as cancer. Radiation induced tissue damage is also a direct result of free radical-mediated toxicity. Redox regulation is to maintain the homeostasis in vivo against oxidative stress by regulating redox state. In this study, explorative study on scavenging reactive oxygen species. The scavenging abilities were estimated with ESR spin-trapping method using DMPO as spin-trapping reagent for superoxide and hydroxyl radical, and for peroxyradical, decay of cumylperoxyradical was directry measured with ESR The antioxidants used in this study were the synthetic fluorochalcon, applephenon(extract from apple, polyphenol), vegetables (water soluble conponents), γ-tocotrienol, cathechin derivative, artepillin c(major component of Brajilian propolis), thiol containing compounds such as methionine and penicillamin. uperoxide was generated from hypoxantine-xantine oxidase system and hydroxyl radical was generated from Cu(en)2-H2O2 system, cumen peroxyl radical was generated from di-tert-butyl peroxide and cumene with a high pressure mercury lamp. Polyphenol derivative such as hydroxylcharcon derivative, applephenone, extravt from eggplant, showed high scavenging ability against hidroxyl radical as potent as gluthathion and trolox. Against superoxide, cathechin derivative and thiol-containing compound showed very high scavenging ability. Artepillin c shows high scavenging ability against peroxyl radical, conparable to (+)-cathechin. Generally, there are two mechanism of hydrogen-transfar reactions from phenolic compounds to radical species, i.e., a one-step hydrogen atom transfer or electron transfer followed by proton transfer. The examination of kinetics of hydrogen transfer for phenolic antioxidants with or without methala such as magnesium or scandium indicated that the hydrogen-transfer reaction of (+)-cathechin proceeds via electron transfer to radicals followed by proton transfer, and hydrogen-transfer reaction of Vitamin E and Artepillin C proceeds via one-step hydrogen atom transfer. protective effects of radioprotector and antioxidants in mice given a lethal dose (8 Gy) of X-ray irradiation was examined. 30 days survival rate for applephenon was 30%(control : 0%), and DRF8dose-reduction factor) afforded by POBN(α-(4-Pyridyl 1 -oxide)-N-tert-butylnitrone) was about 1.3.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1999 -2000 
    Author : 中川 秀彦
     
    パーオキシナイトライト処理及び一酸化窒素処理による神経芽細胞のミトコンドリア機能への障害作用を検討する目的で、ミトコンドリア膜電位の変化を測定した。ミトコンドリア膜電位の低下は神経芽細胞のアポトーシス様細胞死と関連があることが知られている。ミトコンドリア膜電位の変化は、膜電位に依存して細胞内に取り込まれる蛍光指示薬を使用し、細胞内の蛍光物質の相対強度をフローサイトメーターを利用して測定した。その結果、パーオキシナイトライト産生試薬処理及び一酸化窒素産生試薬を投与した細胞においては、対照群に比較してより多くの細胞でミトコンドリア膜電位が低下していることが示された。膜電位の低下した細胞数は、投与後の時間経過に伴って増大し、24時間後から48時間後に顕著となった。また、パーオキシナイトライトにより修飾されたシトクロムcについて基質酸化能を検討した。特にP450型基質酸化反応である脱メチル化反応について検討した。基質として7メトキシクマリンを、酸化剤として過酸化水素を用いて、パーオキシナイトライト修飾シトクロムcによる酸化反応を行ったところ、パーオキシナイトライト修飾されたシトクロムcでは基質酸化能が亢進していることが示された。またESRスピン補足法により同系での活性酸素種の生成が示唆された。未修飾のシトクロムcについてはp450型基質酸化反応を行うことが報告されていないことから、パーオキシナイトライト処理によって酸化還元性質が変化して新たな基質酸化能を獲得したことが示唆された。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 1999 -2000 
    Author : IKOTA Nobuo; NAKAGAWA Hidehiko
     
    Explorative study on scavenger for superoxide and hydroxyl radical, as reactive oxygen species, and peroxynitrite as reactive nitrogen species from natural producs and synthetic compounds was conducted. The scavenging abilities were estimated with ESR spin-trapping method using DMPO as spin trapping reagent for superoxide and hydroxyl radical, and with HPLC for peroxynitrite. Nitrating and oxidizing activities were estimated by the formation of 3-nitrotyrosine and dityrosine with a HPLC-UV-fluorescence detector system. The compounds used in this study were chalcon, 5-methoxytryptaminyl caffeic acid amide, extract from apple, RK-160 and RK-02B(extract from licorice), and trolox(synthetic aqueous soluble vitamin E derivative). Superoxide was generated from hypoxantine-xantine oxidase system and hydroxyl radical was generated from Cu(en)_2-H_2O_2 system. Peroxynitrite was prepared from ozone and sodium azide. Chalcon, extract from apple, and RK02B showed high scanenging ability against superoxide, hydroxyl radical, and peroxynitrite. During the study on scavenger for peroxynitrite, we have found that 5-methoxytryptamine and a-lipoic acid only inhibited the nitration reaction, and enhanced the formation of an oxidation product. This is important evidence that there are different intermediates in the nitrating and oxidizing reactions of L-tyrosine by peroxynitrite such as caged dipolar form [ONO^+ ……^-ON].

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