MF Researcher Database

Researchers Database

Advance

HIDA Shigeaki

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Molecular and Cellular Health Science　Professor
Contact： hidaphar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2025/04/29

Researcher Information

J-Global ID

Research Interests

  • 衛生薬学   微生物   感染症   allergy   immunology   

Research Areas

  • Life sciences / Molecular biology
  • Life sciences / Immunology
  • Life sciences / Laboratory animal science
  • Life sciences / Pharmaceuticals - health and biochemistry

Academic & Professional Experience

  • 2015/05 - Today  Nagoya City UniversityGraduate School of Pharmaceutical Sciences教授
  • 2010/04 - 2015/04  Shinshu University医学研究科 分子腫瘍学准教授
  • 2002/04 - 2010/03  Shinshu University医学部 免疫制御学助教
  • 1994/04 - 2002/04  NSKK研究開発部門
  • 1996/04 - 2000/10  The University of TokyoFaculty of Medicine研究生

Education

  • 1992/04 - 1994/03  Nagoya City University  薬学系研究科  博士前期課程

Association Memberships

  • THE JAPANESE CANCER ASSOCIATION   THE JAPANESE SOCIETY FOR IMMUNOLOGY   THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN   日本がん転移学会   THE JAPANESE BIOCHEMICAL SOCIETY   

Published Papers

Conference Activities & Talks

  • T細胞依存的な皮膚の慢性炎症性疾患の解析  [Invited]
    肥田重明
    日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会 2022  2022/11

MISC

Awards & Honors

  • 2009 日本免疫学会 第4回 日本免疫学会研究奨励賞
     好塩基球を介した免疫応答制御

Research Grants & Projects

  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2021/04 -2024/03 
    Author : 谷口 俊一郎; 肥田 重明
     
    本研究では、ビフィズス菌を固形がん治療のための特異的DDSとして利用することから、大腸ではなく静脈内や腫瘍内に投与する。そのため、生体異所への投与は、菌体成分による敗血症や繰り返し投与によるアレルギー性炎症が危惧される。これまでにTLR2遺伝子欠損マウス由来 培養マクロファージや樹状細胞を用いた場合、IL-6, TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生量が顕著に低下したことから、ビフィズス菌に含まれる菌体成分には、TLR2 リガンドが含まれており、主にTLR2 を介して、宿主自然免系細胞が応答することを明らかにした。 しかしながら、in vivo（マウス）でビフィズス菌の生菌を投与した場合、敗血症やサイトカインストームは観察されなかった。そこで、通常培養実験で用いるFBS（ウシ胎児血清）の代わりにマウスの末梢血由来の血清を用いて同様の実験を行い比較した。その結果、マウス血清1～10％で濃度依存的に、樹状細胞やマクロファージのビフィズス菌刺激に対するサイトカイン産生が低下した。この結果から、末梢の血清成分中に含まれる分子が、ビフィズス菌由来TLR2刺激分子と結合することで、免疫応答を抑制している可能性とTLR2シグナルを直接もしくは間接的に制御している可能性が考えられる。また、大腸菌などのグラム陰性菌とは異なり、UVやPFAで処理したビフィズス菌の死菌では、その免疫応答が顕著に減弱することから、生体内の常酸素分圧では、生体異所への投与でも宿主免疫細胞による急性炎症を惹起しないと考えている。この分子機構を解析することで、ビフィズス菌を固形がん特異的DDSに用いた場合の免疫学的安全性の解明につながる可能性がある。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 肥田 重明
     
    様々な環境因子によって、宿主免疫反応が影響することは知られているが、アレルギー炎症などの２型免疫反応に関連する分子機構については不明な点が多い。特に皮膚，粘膜系に存在する常在細菌や寄生虫由来分子や植物由来因子などのタンパク質は、宿主免疫応答に影響を与え、アレルギー疾患などの慢性炎症性疾患の発症や増悪に関与していると考えられる。このような生理活性分子群による免疫反応の分子メカニズムを明らかにすることは、健康維持と疾患発症や悪化を含めたQOLを考える上で重要な課題である。本研究課題では、IL-4, IL-6, IL-13等のサイトカイン産生や化学伝達分子放出を指標に常在細菌由来分子や植物由来分子について、免疫応答への影響を調べる。ブドウ球菌、乳酸菌などの常在菌の菌体は主にマクロファージなどの自然免疫細胞を活性化し、TNF-αやIL-6等の炎症系サイトカインの産生を誘導する。さらに黄色ブドウ球菌由来の分泌タンパク質には、マスト細胞や好塩基球に対して、IL-4などのTh2サイトカインを誘導する分子やIgE/抗原やイオノマイシンの刺激を増強する作用を持つ分子が存在することを明らかにしている。単独で作用する炎症誘発分子は、Src ファミリーのリン酸化酵素阻害剤やMAPK阻害剤などでサイトカイン産生を抑制することができた。しかしながら、これまでに免疫細胞に発現しているこれらの菌体分子の受容体の同定はできていない。また、植物由来プロテアーゼアレルゲンについても、レポーター細胞を作成し、スクリーニングを行い、受容体遺伝子について検討している。今後、遺伝子導入やshRNAによる発現抑制を行い、環境因子と免疫細胞の相互作用からアレルギー疾患の病態解析を考えていく。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2018/04 -2021/03 
    Author : Taniguchi Shun'ichiro
     
    In the clinical application of DDS using bifidobacterium (B), we investigated the immune response against B using macrophages and dendritic cells to create an immune safety basis. B induced the production of cytokines such as IL-6 and TNF-α, and we found the reaction was caused through TLR2. On the other hand, in killed B, cytokine production and anti-B IgG antibody production were significantly reduced. Some polysaccharides and proteins on the wall of B were identified as candidates for involvement in immune activation. An expression system for cytokines and svFc was established with B, and the combined use of anti-PD1 antibody and cytosine deaminase-producing B / 5F C was observed to suppress tumor growth and enhance the survival.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2017/04 -2020/03 
    Author : Hida Shigeaki
     
    Mast cells and basophils have recently been recognized as an effectors of type 2 immune responses in response to various antigen-specific IgE. Staphylococcus aureus (S. aureus) bacteria is a common pathogen. It colonizes approximately 30% of the population asymptomatically, but may cause a variety of inflammatory diseases such as allergy. We found that S. aureus-derived alpha-hemolysin and SSL12 evokes the degranulation and cytokine production by mast cells without cell membrane damage. These findings indicate bacteria-derived molecules likely play important roles in both initiation phase and effector phase of allergic and type 2-immune responses.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2015/04 -2018/03 
    Author : Taniguchi Shunichiro
     
    We have established gene-engineered Bifidobacterium secreting biologically active anti-HER2 scFv. When the Bifidobacterium producing anti-HER2 scFv(B/anti-HER2) was iv injected to immunodeficient nude mice bearing HER2-positive tumor with hypoxic microenvironment, we confirmed the selective localization, growth of B/anti-HER2 in the tumor and the anti-HER2 scFv production in situ, furthermore, the tumor growth being consequently suppressed. In addition to anti HER2 scFv, we also have established Bifidobacterium secreting IFN-g. On one hand, immunological aspects of Bifidobacterium were examined. When macrophages and dendritic cells were exposed to Bifidobacteirum, induction of inflammatory cytokines was very weak as compared with other bacteria, such as E. coli. In the dialyzed fraction of Bifidobacterium culture medium, however, several proteins inducing cytokines were identified, so that the analysis on the proteins is under way.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/04 -2017/03 
    Author : FUJII Chifumi; TANIGUCHI Shun'ichiro; HIDA Shigeaki
     
    Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain (ASC) has been reported a pro-apoptotic molecule that is epigenetically silenced in several human cancers. However, the role of ASC in the regulation of tumor progression remains elusive. To determine the effect of ASC depletion in cancer cells, ASC was stably knocked down in B16BL6, a murine melanoma cell line. ASC suppression increased the motility of B16BL6 cells and augmented invasiveness. Invadopodia formation and Src phosphorylation level were enhanced in ASC-knockdown cells as well. Since caspase-8 has been reported to enhance cellular migration by Tyr380 phosphorylation via Src, we examined Tyr380 phosphorylation of caspase-8 in ASC-knockdown cells and found it to be elevated. Moreover, ASC ablation increased pulmonary metastasis in mice after intravenous injection of B16BL6 cells. Our findings indicate that ASC suppresses cancer metastasis via the modulation of the Src-caspase-8 signaling pathway.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : HIDA Shigeaki
     
    Basophils have recently been recognized as an initiator of type 2 immune responses producing interleukin-4 (IL-4) in response to various stimuli. The cysteine protease papain was shown to induce production of IL-4 and other molecules in murine basophils. Papain has been shown to not only trigger IL-4 production but also activate antigen presentation machinery by basophils, thereby initiating Th2 responses. However, the papain receptor and the signaling pathway for IL-4 production induced by the protease remained unclear. Here we show that basophils lacking FcRγ failed to produce IL-4 in response to papain. Retroviral reconstitution experiments showed that the FcRγ-ITAM-Syk signaling pathway was essential in papain-induced IL-4 production. In addition, papain specifically induced the expression of IFN-related genes in bone marrow-derived basophils. These observations indicated that other receptors as well as FcRγ-associated molecules could potentially recognize the protease papain.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : TAKI Shinsuke; HIDA Shigeaki; SANJO Hideki
     
    Structure-function relationship in the beta-c subunit of the IL-3 receptor for the intracellular signals for IL-4 production was investigated. In the past, technical limitations made studies of the beta-c cytoplasmic structure confined to those for survival/growth signals. We here developed a new experimental system that enabled us to examine the roles of beta-c substructures for IL-4 production as well as for survival/growth in primary murine basophils. As previously shown, beta-c lacking the entire cytoplasmic region or the so-called box1 region, to which Jak2 kinase bound, failed to transduce IL-3 signals for survival/growth and IL-4 production. In contrast, beta-c mutants lacking the more distal box2 region or with Phe-to-Tyr substitution at position 573 could support basophil survival/growth normally but were inefficient in triggering IL-4 production. This study is the first to identify unique beta-c subregions important for the IL-3 signals for effector functions.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2012/04 -2014/03 
    Author : 肥田 重明
     
    病原体センサーを介したリガンド認識機構は生体の恒常性維持に寄与している。本研究課題では、腫瘍組織に注目し、発癌から転移まで腫瘍の進展過程における微小環境を形成する癌細胞と免疫細胞の相互作用と種々の慢性炎症の役割について解析する。より具体的にはインフラマソーム形成因子の一つであるアダプター分子ASCを介した反応を中心に、腫瘍組織における種々の細胞のインフラマソームの活性化制御機構とcaspase-1に依存しないASCに関与する種々の生体反応について明らかにする。これらの分子機構を解析するために免疫細胞や腫瘍細胞において、ASCと相互作用する分子を免疫沈降や質量分析等を用いて探索した。同定された候補分子にはRNAヘリカーゼ等や病原体センサー分子、細胞死制御因子のみならず、細胞増殖関連分子や細胞骨格制御因子などの種々の分子が含まれていた。これらの候補遺伝子との相互作用と生理的役割を明らかにするために、shRNAを用いてASCやASCと相互作用する分子の発現抑制系や高発現系を樹立し、さらに種々の変異体を発現させることで機能解析を行った。癌細胞では、シグナル伝達系の制御によって運動能や転移能にASCが関与すること、細胞間相互作用によってASCの細胞内局在や接触阻害による細胞増殖抑制がASCによって制御されることも明らかになってきた。また、ASCやASC結合分子がI型IFN産生制御因子と結合することも観察できていることから、IFN産生制御を通じて癌の免疫監視機構や抗癌剤の感受性に関与する可能性がある。さらにサイトカイン産生などの免疫応答の機能を調べることで、インフラマソームの形成自体にも重要に関与し、相互作用している可能性が示唆された。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2011 -2013 
    Author : TANIGUCHI Shunichiro; HIDA Shigeaki
     
    ASC responsible for inflammasome fomrmation is involved in both pro-inflammation and pro-apoptosis. We observed the occurrence of the colon cancer was clearly retarded by ASC deletion from Ahr-/-mouse, a prone to colon cancer. In Ahr-/-mice, it was observed that an oncogene beta-catenin was accumulated in nuclei of the intestinal epithelium associated with an increase in the epression of IL-1 1 beta and severe inflammation was suppressed. On one hand, we observed that the metastatic potential of cancer cells were enhanced by ASC knock-down, while Asc over-expression suppressed the survival of cancer cells specifically in the confluent state. When we searched for the ASC binding proteins by immunoprecipitaiton and mass spectrometer, cytoskeletal and signal transduction-relating molecules, such as Fascine and IQGAP were, and their direct interaction with ASC was confirmed. The investigation of the biological significance of the interaction is underway.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2009 -2012 
    Author : TAKI Shinsuke; HIDA Shigeaki; SANJO Hideki
     
    Mechanisms regulating interleukin-4 (IL-4) production in murine basophils were studied. Basophils, when resting,produce IL-4 in response to IL-3 but not F_RI crosslinkage, whereas activated basophils produce the cytokine upon FcεRI crosslinkage but not IL-3 stimulation. The transcriptional repressor Bcl-6 and the suppressive cell surface molecule PIR-B were identified to negatively regulate F_RI signals in resting basophils and IL-3 signals in activated basophils, respectively.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2010 -2011 
    Author : 肥田 重明
     
    抗原に対して適切な免疫応答を惹起するには自然免疫系細胞に発現する病原体センサーに依存したサイトカイン産生が重要である。本研究課題において、FcRγ欠損マウス由来の好塩基球では、プロテアーゼアレルゲンの一つであるパパインによってIL-4がまったく誘導されないことを見出した。これまでにレトロウイルスベクターを用いたFcRγの再構築でIL-4産生能が回復することを確認し、本年度はFcRγの細胞膜領域や細胞質内領域変異体の再構築により、IL-3受容体シグナル経路とは直接関与しておらず、抗体受容体などと同じFcRγ-ITAM-Sykシグナル伝達経路がパパインによるサイトカイン産生に必須であることを明らかにした。さらにshRNAを用いた受容体の発現抑制実験から、センサーとして機能しているFcRγ結合受容体は、一つではなく少なくとも数種類存在することが明らかになってきた。IgEによる架橋や抗CD200R3抗体によるIL-4産生に関しては、システインプロテアーゼ阻害剤によって全く影響がなく、パパイン刺激依存的なIL-4産生のみが完全に抑制されたことから、パパインのプロテーゼ活性は必須であり、これまでの観察から受容体自身が切断される場合と受容体以外の切断されたペプチドが受容体に結合する場合の両方のシグナル伝達機序があると考えられた。またその一方で、FcRγ欠損好塩基球でも、パパイン刺激によってIL-6などの他の炎症性サイトカインやケモカインが産生され、システインプロテアーゼ阻害剤によって抑制できなかったことから、プロテアーゼ活性以外を認識する受容体・シグナル伝達経路が存在していると考えられた。今後、生体内外の種々のプロテアーゼに対するセンサー分子とその認識機構についても明らかにしていく。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010 -2011 
    Author : TAKI Shinsuke; HIDA Shigeaki
     
    Intracellular signal transduction through putative' sensor' for the allergen papain on murine basophils leading to IL-4 production was studied. IFcεRIβ-deficient basophils unable to display FcεRI on their cell surface mounted only around 50% magnitude of papain responses compared with those in wild-type basophils, indicating that FcεRI constitutes a fraction of papain sensors, while other, as yet unidentified, surface molecules could serve as papain sensors.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2009 -2011 
    Author : HIDA Shigeaki
     
    Basophils have recently been recognized as a mediator of type 2 immune responses producing interleukin-4(IL-4) in response to various stimuli including T cell-derived IL-3. However, little information is available for the signaling pathway of IL-3-induced IL-4 production in basophils. In this study, we showed that FcRγ-dependent signaling in basophils was modulated by a variety of factors such as their activation status and negative regulators.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2007 -2008 
    Author : HIDA Shigeaki
     
    近年、アレルギー反応やアレルゲンに反応する初期免疫応答における好塩基球の役割がマウスモデルで明らかになりつつあるが、好塩基球の活性化における分子機構に関して不明な点が多い。本研究課題では、これまでの好塩基球依存的な免疫制御についての成果から、好塩基球のサイトカイン産生機構や細胞増殖の分子機構について解析し、FcRγ分子を介した新規のシグナル伝達経路を同定した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2005 -2006 
    Author : HIDA Shigeaki; TAKAMOTO Masaya
     
    The initiation of adaptive immune responses is controlled by innate immune recognition. By contrast with Th1 type adaptive immune responses, the role of innate immunity in the development of Th2 type immune responses is still not well understood. Although basophiles are known to produce interleukin 4 (IL-4) and IL-6, the roles of these cells have been documented only in mice infected with parasites or in the effector phase of allergic inflammations. We found that both basophiles and IL-4 derived from them were indeed essential for Th2 development under neutral conditions in vitro. These results indicated that basophiles acted as a cellular converter to turn the neutral IL-3 into the Th2-inducing IL-4 during the initiation of Th1/Th2 differentiation. Furthermore, we showed that naive mice lacking the transcription factor, interferon regulatory factor 2 (IRF-2), exhibited signal transducer and activator of transcription 6 (Stat6)-independent expansion of basophiles in the periphery. Spontaneous Th2 polarization of CD4+ T cells was observed in these mice and the genetic reduction of basophil numbers by mutating the Kit gene abolished such a polarization in vivo. Thus, the negative regulatory role of IRF-2 on the basophil population size is critically important for preventing excess Th2 polarization and the Th1/Th2 balance in naive animals. On the other hand, studies on the IL-3 signaling in basophiles have been focused almost exclusively on its role in cell proliferation, and information for IL-3 signals mediating cytokine expression is limited. We found here that IL-4 production by spleen and bone marrow basophiles in response to IL-3 was severely impaired in mice lacking Fc receptor γ-chain (FcRγ-/-mice). Our findings revealed a previously unknown role of FcRγ in an IL-3 signaling pathway diverged downstream of Stat5, which leads to cytokine production, but not proliferation.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2005 -2006 
    Author : 瀧 伸介; 肥田 重明
     
    本年度は、IL-3を欠損するOT-IIトランスジェニックマウス脾細胞由来の好塩基球はIL-4を産生せず、また同マウスではTh2分化も激しく障害されていたことから、IL-3が好塩基球を介してIL-4を誘導し、Th2分化を促進しているという我々の仮説が確認された。さらに、好塩基球のIL-4産生機構に関して、Fc受容体のシグナル伝達分子であるγ鎖(FcRγ鎖)が、好塩基球にけるIL-4発現にいたるIL-3シグナルの伝達経路に必須であるという新たなシグナル伝達機構について、1)FcRγ鎖欠損マウス由来好塩基球では、IL-3で刺激してもIL-4を全く産生しなかったが、野生型FcRγ鎖をレトロウイルスベクターを用いて発現させてやるとIL-4産生が回復すること、2)また、その場合、ITAMを欠く変異型FcRγ鎖はIL-4産生を回復できないこと、などを見出し、FcRγ鎖は何らかの分子を発現させるシャペロンとしてではなく、シグナル伝達分子として好塩基球のIL-3応答に関与していることを明らかとした。そしてIL-3受容体β鎖がFcRγ鎖と、直接もしくは何らかの分子を介して結合していると考えられた。一方、FcRγ鎖を欠損する好塩基球はIL-3に対して正常に増殖し、IL-3のシグナル伝達経路のうち増殖にいたる経路にはFcRγ鎖は関与せず、IL-4産生にいたる経路に特異的に関与していることが示された。さらに、PIR-B欠損マウスでは好塩基球のFcεRIクロスリンクによるIL-4産生が亢進していること、また通常はIL-3刺激を継続することによって低下するIL-3応答が、PIR-B欠損好塩基球では低下せず、好塩基球のIL-3応答の負の制御機構にも破綻が見られることから、PIR-B分子のTh2分化制御の少なくとも一部は好塩基球のIL-4産生制御を介している可能性が示唆されている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2004 -2004 
    Author : 瀧 伸介; 肥田 重明
     
    本研究は、これまでアレルギー性炎症のエフェクター細胞としてのみ捉えられてきた好塩基球の作用、特に生体内でのTh1/Th2バランスの監視について、その機構を明らかにすることを目的とした。具体的には、転写因子インターフェロン制御因子欠損マウスに見られるTh2優位なCD4+T細胞分化が、同マウスにおける好塩基球の異常増殖に起因することを明らかにした。すなわち、同マウスにおいては、非免疫状態でも血清IgE値の上昇、CD4+細胞のIL-4高産生などTh2への自発的なシフトが見られる。さらに、我々は、同マウスにおいでは脾、末梢血、肝において好塩基球数が増加していること、c-kit遺伝子の変異を導入することによって好塩基球を減少させてやると、同時にTh2シフトもまた消失することを明らかにし、好塩基球のTh2シフトにおける機能を証明した。好塩基球の増加メカニズムについては、IRF-2欠損好塩基球がIL-3刺激に対して亢進した増殖応答を示すが、IL-3で誘導されるサイトカイン産生には影響が無いことを見出し、IRF-2がIL-3受容体の下流で選択的にシグナル抑制作用を担っているという示唆を得ている。さらに、in vitroの培養系を用い、確かに好塩基球が中立条件下でのTh2細胞の分化に必須であり、これは、好塩基球が、T細胞活性化初期に産生されるIL-3に反応し、IL-4を産生することによってTh2細胞を誘導するためであることを明らかにした。これらの結果から我々は、好塩基球がTh1/Th2バランスに関して本来は中立であるIL-3の情報を、Th2誘導性のIL-4に変換する細胞性コンバータであり、その数の調節を誤ればTh1/Th2バランスが崩れ、アレルギーなどの原因になりうるという新しい可能性を考えている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2003 -2004 
    Author : 肥田 重明
     
    申請者はこれまでに転写因子IFN regulatory factor-2(IRF-2)欠損マウスを用いてIRF-2の演繹制御機構に関して解析してきた。本研究ではIRF-2欠損マウスの皮膚炎発症における肥満細胞の関与を明らかにし、さらにIRF-2欠損マウスで認められるTh2分化亢進、特に好塩基球とT細胞の相互作用に関しても明らかにした。具体的には肥満細胞の皮膚炎発症への関与を検討するために、肥満細胞欠損マウス(KIT^)との交配により、IRF-2 x KIT^二重遺伝子変異マウスを作成した。組織学的に皮膚の肥満細胞はほとんど存在しないにも関らず、単核球浸潤や表皮の肥厚も確認され、二重遺伝子変異マウスも皮膚炎を発症したことから肥満細胞は皮膚炎発症に必須でないと考えられる。しかしながら二重変異マウスは、IRF-2欠損マウスで認められたTh2シフトが消失していることを見出した。本研究ではIRF-2欠損マウスの末梢の好塩基球が異常増加していることに注目し、Th2シフトと好塩基球の関連性について検討した。好塩基球とT細胞の相互作用及び分子機構を明らかにするためにT細胞受容体トランスジェニックマウスを用いin vitroのT細胞分化系を構築した。その結果、好塩基球の数に相関して、Th2分化傾向が認められた。この現象は活性化T細胞より産生されたIL-3が好塩基球に作用し、IL-4産生が増強される結果であることも証明した。興味深いことにIRF-2欠損マウス由来骨髄細胞はIL-3に対する反応が亢進していた。IRF-2 x STAT6及びIRF-2 x IRFAR1二重変異マウスの結果から、好塩基球の増殖はIRF-2欠損マウスのTh2シフトの結果ではなく、IFNシグナルに非依存的な機序によるもので、新たなIRF-2の遺伝子転写制御機構の存在を明らかにした。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2003 -2004 
    Author : TAKI Shinsuke; HIDA Shigeaki
     
    In this study, we have investigated the mechanisms for the immunological abnormalities that had been observed in mice lacking the transcription factor interferon regulatory factor-2 (IRF-2). First, we found that the subset of dendritic cells (DC) bearing CD4 were greatly reduced compared with those in control mice in the spleen and epidermis in these mice. Such a reduction appeared to be due to cell intrinsic defect of IRF-2 in bone marrow cells as indicated in radiation bone marrow (BM) chimeras. Notably, type I interferon signaling were indispensable for the DC phenotype as double mutant mice lacking both IRF-2 and the type I interferon receptor did not show such a phenotype, suggesting that IRF-2 is important for repressing interferon signals, thereby allowing CD4+ DC subset to develop. In these double mutant mice, the skin inflammation developing spontaneously in IRF-2-deficient mice was no longer observed. These observations pointed to an interesting possibility that the abnormality in CD4+ DC subset might contribute to the skin pathogenesis. Furthermore, with respect to another immunological abnormality in IRF-2-deficient mice, NK cell deficiency, we showed that IRF-2 functioned at a late step during NK cell development, and only immature NK cells were remaining in the BM in IRF-2-deficient mice. Curiously, residual NK cells in the spleen were even less mature than those in the bone marrow in these mice as judged from the expression patterns of Ly49 and other cell surface markers. This differential NK cell maturation arrest was due to accelerated apoptosis of NK cells in the BM, which prevented relatively mature BM NK cells to exit to the periphery. Finally, we identified abnormal basophil expansion as a mechanism for the Th2-biased immune responses observed in IRF-2-deficient mice. NK cell deficiency and basophil expansion was also observed in the double mutant mice mentioned above, indicating that NK cell development and basophil homeostasis were regulated in a different way than CD4+ DC development.

Other link

researchmap


Copyright © MEDIA FUSION Co.,Ltd. All rights reserved.