研究者データベース

髙橋 智 (タカハシ サトル)

  • 医学研究科実験病態病理学分野 教授
メールアドレス: sattakmed.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/03/19

研究者情報

学位

  • 名古屋市立大学大学院医学研究科/博士(医学)

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J-Global ID

研究キーワード

  • 実験病理   化学予防   前立腺癌   

研究分野

  • ライフサイエンス / 分子生物学
  • ライフサイエンス / 人体病理学
  • ライフサイエンス / 腫瘍生物学
  • ライフサイエンス / 実験病理学

学歴

  •         - 1991年   名古屋市立大学   大学院医学研究科
  •         - 1987年   名古屋市立大学   医学部

所属学協会

  • アメリカ癌学会   日本がん予防学会   日本臨床細胞学会   日本毒性病理学会   日本病理学会   日本癌学会   

研究活動情報

論文

MISC

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2025年03月 
    代表者 : 内木 綾; 惠谷 俊紀; 内木 拓; 高橋 智
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2019年04月 -2023年03月 
    代表者 : 高橋 智; 内木 綾; 加藤 寛之
     
    正常免疫を有するラットにおいても生着可能なラット前立腺細胞PLS10からmRNAを抽出し、作成したcDNA群をエントリーベクターに組み込みcDNAライブラリーを作成した。さらにcDNAライブラリーをレンチウイルスベクターに組み替え、cDNA発現ライブラリーを作成した。この発現ライブラリーをレンチウイルスにパッケージングし、PLS30に感染させた。セレクションマーカーであるブラストサイジン存在下で細胞を培養したところ細胞増殖がみられなかった。 PLS10、PLS20、PLS30のマイクロアレイ解析からPLS10のみ高発現がみられた遺伝子を9種類(Cd81、Ccl2、Cx3cl1、Ifi44、Pycard、Nradd、Tmem9、Ubxd8、Tmem252)見いだし、qRT-PCR法を用いて検討したところ、Cd81、Ccl2、Cx3cl1、Nradd、Tmem252の5遺伝子はmRNA量がPLS10のみ増加していることを確認した。この5遺伝子の中からCd81についてさらに検討した。PLS10、PLS30のCd81タンパク発現量を比較し、PLS10のみで高発現していることを確認した。これらを踏まえ、Cd81発現ベクターを作成し、PLS30に遺伝子導入した。PCR法によりFLAG-Cd81融合タンパク質を作成し、レンチウイルスベクターに組み込み、PLS30に導入してCd81発現安定株を樹立した。Cd81を導入したPLS30は優位に細胞増殖速度が増加していた。Cd81-PLS30および対照であるlacZ-PLS30をそれぞれ2×106個をF344ラット前立腺腹葉に移植した。20週以上経過しても前立腺内に腫瘍形成は見られず、Cd81は細胞増殖には寄与しているものの免疫回避機構には関与していないことが明らかとなった。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 内木 綾; 野尻 俊輔; 高橋 智; 加藤 寛之
     
    肝細胞ギャップ結合タンパクであるconnexin 32をドミナントネガティブに阻害し、細胞間コミュニケーション能が低下したトランスジェニックラットに、high fat dietとdimethylnitrosamineを投与し、NASH、線維化や前癌病変とともに、インスリン抵抗性を誘導するモデルを確立した。TNFα、Tgfβ1、NF-κBやJNKシグナルによる肝星細胞の活性化が病態の進行に関与しており、それらの活性化を抑制する物質を投与すると、NASHや線維化が抑制されることが明らかとなった。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2017年04月 -2020年03月 
    代表者 : 内木 拓; 安井 孝周; 河合 憲康; 安藤 亮介; 飯田 啓太郎; 惠谷 俊紀; 高橋 智; 内木 綾
     
    去勢抵抗性前立腺癌(CRPC)は、薬物治療に耐性を示すことが多い。私たちはこれまで独自のCRPCモデルを用いて、酸化ストレス(ROS)制御機構がCRPCの増殖に強く関わることを証明してきた。そして今回、天然食品由来のフラボノイドであるルテオリンの抗酸化作用に着目し、新規治療法の樹立に向けた解析を行った。その結果ルテオリンはin vitro, in vivoどちらにおいても、CRPCの増殖抑制効果を認め、そのメカニズムはROSを介したアポトーシスの制御を柱とした分子ネットワークの変化であることが解明された。ルテオリンは有望な治療薬となる可能性があり、今回の解析に基づいた治療法の樹立が期待できる。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 高橋 智
     
    我々は降圧剤であるアンギオテンシンII受容体阻害剤 (ARB)がラット前立腺癌に対して増殖・進展抑制効果を示すことを見出すとともに臨床介入試験によりヒト前立腺癌症例における術後PSA再発を有意に遅延することを明らかにした。そこで我々は去勢抵抗性癌などの進行性前立腺癌に対するARBの効果について検討した。前立腺浸潤癌発生に対してARBの1つであるカンデサルタンを投与した結果、側葉浸潤癌の発生個数および腺房当たりの発生率はいずれも有意に減少した。また、カンデサルタンの転移に対する効果を検討したところ、骨転移の発生頻度に有意差はなかったものの骨転移巣の大きさに減少傾向が観察された。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2015年04月 -2018年03月 
    代表者 : 鈴木 周五; 佐藤 慎哉; 内木 拓; 高橋 智
     
    正常に比べ、前立腺癌で発現上昇を認めるHigh mobility group box 2 (HMGB2)の役割を、前立腺癌進展およびアンドロゲン依存性および去勢抵抗性それぞれの状態について検討した。 ヒト手術検体で、組織異型や進行度に対して発現上昇を認めたものの、生存期間には関与していなかった。ホルモン療法によりHMGB2は発現低下傾向を示し、治療効果とHMGB2発現は反比例する結果が見られた。 前立腺癌細胞株では、HMGB2がアンドロゲンレセプターを介する経路に関与することを確認した。また、アンドロゲン依存性および去勢抵抗性いずれの前立腺癌細胞株においても細胞増殖に関与した。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2014年04月 -2017年03月 
    代表者 : 内木 綾; 高橋 智; 鈴木 周五
     
    肝細胞ギャップ結合タンパクCx32および抗酸化物質luteolinの、NASHおよび肝発がんに対する修飾作用を、Cx32ドミナントネガティブトランスジェニック (Cx32ΔTg)ラットを用いて検討した。肝の活性酸素、炎症性サイトカイン発現、脂肪肝炎、線維化と前癌病変の誘導は、野生型に比較してCx32ΔTgラットで有意に強く、いずれのジェノタイプにおいてもluteolin投与により減弱した。肝発がん感受性と相関した遺伝子発現変化を解析した結果、Bex1が前癌病変内で高発現していることがわかった。肝細胞株を用いた機能解析では、Bex1がNF-κBシグナルを解して細胞増殖を亢進することが解明された。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2014年04月 -2016年03月 
    代表者 : 丹羽 里実; 内木 拓; 佐々木 昌一; 高橋 智; 大矢 進
     
    AR (Androgen receptor)が発現しているヒト前立腺癌組織サンプルとヒト前立腺癌細胞株LNCaPにおいて、KCa2.2が高発現していることを明らかにした。KCa2.2阻害薬UCL1684やKCa2.2のノックダウンにより、LNCaPの細胞増殖は抑制された。また、KCa2.2はARを介した細胞増殖に機能的に関与する可能性がある。さらに、KCa2.2はARの下流に位置し、ARによる転写調節を受けることを明らかにした。加えて、短期間の去勢環境では、KCa2.2の遺伝子発現、タンパク発現共に減少した。対して、比較的長期間の去勢環境では、KCa2.2 mRNAの発現が増加を明らかにした。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2012年04月 -2015年03月 
    代表者 : 高橋 智; 鈴木 周五; 佐藤 慎哉
     
    アンドロゲン依存性LNCaP細胞では、MID1発現量に相関してAR転写活性が増強したことから、MID1はARコアクチベーターである事が示唆された。アンドロゲン非依存性LNCaP-AI細胞で高発現しているCRYABもMID1と同様に、LNCaP細胞の浸潤能を促進することが明らかとなった。LNCaP-AI細胞におけるMID1をknockdownすると、CRYABの発現も低下するが、蛍光免疫染色では両者の核内における会合・結合を示唆する像はみられなかった。これらの結果から、MID1による前立腺癌浸潤能亢進機能は、CRYABを介したものである事が示唆されたが、その制御は直接的ではない事が考えられた。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 1994年 -1994年 
    代表者 : 白井 智之; 高橋 智; 今井田 克己
     
    F344雄ラットに3,2′-dimethyl-4-aminobiphenyl(DMAB)を発がん物質として隔週に1回10回皮下投与し,そのあと種々の処置を40週間行ない60週間で終了する実験モデルを用いて下記の成果を得た。 1.DMABを投与後,20週から1-5群にそれぞれTP,TP+ethinyl estradiol(EE),DHT,DHT+EE,EEを60週まで投与し,アンドロゲンとエストロゲンの相互作用を検討した。ホルモンは何れもシリコンチューブに入れ,皮下に埋植した。TPとDHTは2cmの長さの,またEEには1cmの長さのチューブを用いた。その結果,EE投与群では下垂体腫瘍のため全例早期に死亡した。しかしTP+EEとDHT+EEでは下垂体腫瘍の発生は殆どなく長期間生存した。背側葉と前葉の浸潤がんはTPあるいはEP+EEの群にのみ見られ,その他の群には全く無かった。その発生頻度はそれぞれ18と29%,それに71と86%であった。非浸潤型である腹葉がんの発生頻度は1-4群で6,0,17,11%で,対照群の6群では33%であった。 2.DMAB投与後TPおよびEEを単独または同時に40週間投与した。TPの投与濃度を一定にし,EEの濃度を4段階に設定し,エストロゲンの濃度依存性があるかどうかを検討した。そのためTPは2cmのシリコンチューブに,EEは1cm,0.5cmのシリコンチューブで投与,あるいは飼料中に1.5ppm,0.75ppmの濃度で混じて投与した。また EEの代わりに17β-estradiol(E2)を2段階の濃度すなわち0.5cmのチューブあるいは2ppmで飲料水とともに投与する群を設けたその結果,DMAB単独群では腹葉のみにがんがみられTPの追投与により側葉,背葉,前葉および精嚢に浸潤がんが発生し,腹葉がんの発生が抑制された。低用量のEEとTPの同時投与群ではTP単独群と同様なスペクトラムのがんが発生したが,EEの濃度が上昇するに従い,側葉および背葉のがんの発生率が上昇し逆に精嚢のがんは消失した。E2もEEと類似した結果を呈した。

委員歴

  • 独立行政法人医薬品医療機器総合機構GLP評価委員会委員
  • 内閣府食品安全委員会・化学物質・汚染物質専門調査会委員
  • 内閣府食品安全委員会・食品添加物専門調査会委員

社会貢献活動

  • 独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA)・GLP評価委員会委員
    期間 : 2014年10月 - 現在
    役割 : 調査担当
  • 内閣府食品安全委員会化学物質・汚染物質専門調査会 委員
    期間 : 2013年10月 - 現在
    役割 : 調査担当
  • 内閣府食品安全委員会添加物専門調査会 委員
    期間 : 2012年10月 - 現在
    役割 : 調査担当
    主催者・発行元 : 行政
     赤坂パークビル(東京・赤坂) 内閣府食品安全委員会添加物専門調査会の委員を務めた。
  • 一般社団法人日本医療安全調査機構・愛知地域・第17事例地域評価委員会 委員
    期間 : 2013年01月 - 2013年03月
    主催者・発行元 : その他
     愛知県医師会館 一般社団法人日本医療安全調査機構・愛知地域・第17事例地域評価委員会の委員を務めた。
  • 出張講義の講師
    期間 : 2012年11月01日 - 2012年11月01日
    主催者・発行元 : その他
     静岡県立浜松北高等学校 静岡県立浜松北高等学校における出張講義の講師を務めた。
  • 健康科学講座 オープンカレッジ 講師
    期間 : 2012年07月20日 - 2012年07月20日
    主催者・発行元 : 大学
     名古屋市立大学桜山キャンパス 名古屋市立大学主催のオープンカレッジ「生活と毒性学の関わり-毒を知って安心・安全な生活」の講師を務めた。
  • 日本がん予防学会主催 市民公開講座 講師
    期間 : 2012年06月23日 - 2012年06月23日
    主催者・発行元 : その他
     岐阜市文化産業交流センター(じゅうろくプラザ、岐阜) 日本がん予防学会主催の市民公開講座「がん予防の最前線」の講師を務めた。

その他のリンク

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