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李 政樹 (リ マサキ)

  • 医学研究科血液・腫瘍内科学分野 准教授
メールアドレス: rrmasakiybb.ne.jp
Last Updated :2024/05/25

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研究キーワード

  • 小胞体ストレス   耐性   多発性骨髄腫   分子標的薬   

研究分野

  • ライフサイエンス / 血液、腫瘍内科学

研究活動情報

論文

MISC

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2025年03月 
    代表者 : 李 政樹; 前川 京子
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2020年04月 -2023年03月 
    代表者 : 飯田 真介; 李 政樹
     
    本研究では、骨髄腫の病勢進行や薬剤感受性に関わる因子を同定する目的にて、骨髄および末梢血から、単核球DNAおよび血清中のcell free DNA: cfDNAを抽出し、病態や薬剤感受性に関わる遺伝子の変異を検索し、病勢の進行や治療薬の反応性との関連を調べることを目的としている。 これまでに、初発未治療の多発性骨髄腫患者さんの末梢血血清から、cfDNAを抽出し、約40-200ngほどのライブラリー作成に十分な量が得られることを確認し、得られる末梢血cfDNAの量はステージ進行や腫瘍量と相関があることを見出してきた。これまでに作成したターゲットキャプチャーシクエンスの基盤となる、多発性骨髄腫の薬剤や病態に関連する遺伝子パネルリストを用いて、実際にシークエンスを行い原データを収集を行なった。なかでも、ハイリスク染色体異常であるIgH-MAF転座症例を中心に、病態に関わる遺伝子変異を骨髄腫細胞と末梢血cfDNAの双方のdry解析を行なっている。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2019年04月 -2023年03月 
    代表者 : 李 政樹; 前川 京子
     
    レナリドミドの治療効果に関連する因子を患者さんの検体から同定する目的にて、末梢血および骨髄液中の腫瘍細胞および血漿中の因子を解析する。具体的には、骨髄液から骨髄腫細胞・ストローマ細胞の遺伝子変異・発現量解析、末梢血血清からはエキソソーム・遊離核酸のmiRNA発現量解析及び血清全体の脂質メタボローム解析を行い、治療効果に関わる遺伝子・代謝物を同定する。骨髄中の腫瘍細胞からの遺伝子発現解析により、レナリドミドの感受性に関わる可能性のある4つの遺伝子、CRBN、IKZF1、IKZF3、KPNA2のmRNA定量を行い、IKZF1 / CRBN比がLd療法における治療効果に関連したバイオマーカーとなりうる可能性を見出している。さらには、再発難治性骨髄腫患者さんの初発時および難治状態(レナリドミド耐性)のぞれぞれの末梢血血漿からcfDNAを抽出し、骨髄腫の病態に関わる遺伝子群の変異解析を行い、レナリドミドを含めた薬剤耐性時には、染色体の構造異常の蓄積(1q gainや17p欠損)ならびに複数個の遺伝子変異が関与することを見出した。さらには、レナリドミド治療前の患者さんの血漿メタボローム解析を行い、複数個の脂肪酸およびリン脂質群が治療効果と相関があることを見出した。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2016年04月 -2020年03月 
    代表者 : 李 政樹
     
    本研究では、プロテアソーム阻害剤の薬剤耐性機序を、臨床レベルで明らかにすることを目的とし、骨髄腫患者様の薬剤耐性前後で採取された検体(骨髄腫細胞、末梢血血清:small RNA)の比較解析を行った。その結果、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブの感受性のある複数個の血清マイクロRNAが同定され、また、プロテアソーム阻害剤の獲得耐性に関連する複数の遺伝子変異を同定することができた。また、耐性時に発現量の変動を示す共通した遺伝子は同定されなかった。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2015年04月 -2017年03月 
    代表者 : 桶本 和男; 李 政樹; 前川 京子
     
    ボルテゾミブはプロテアソームを特異的に阻害する分子標的薬で、これまで多発性骨髄腫の治療で優れた効果をあげています。しかし、ボルテゾミブにも分子標的薬に特有の耐性と副作用の問題が存在し、その詳しいメカニズムは不明です。多発性骨髄腫のボルテゾミブ耐性のメカニズムを明らかにすることが本研究の目的です。申請者らはボルテゾミブに高感受性の患者(良く効いた患者)の血清中に特定の脂質が多く存在することを見出していましたが、初年度において、更にその候補を12-ヒドロキシ-ヘプタデカトリエノイン酸(12-HHT)とトロンボキサンB2(TXB2)に絞り込みました。申請者はこれらの脂質がNFBとSTAT3の活性を抑制し多発性骨髄腫のボルテゾミブに対する感受性をあげていると考えていました。しかしながら、これらの脂質による多発性骨髄腫への直接の作用は認められませんでした。一方、12-HHTとTXB2を産生する血小板数とボルテゾミブ療法の奏効性が良く相関することが判り、今後は血小板の活性とボルテゾミブ存在下での骨髄腫細胞の生存およびNFBとSTAT3の活性に対する影響を調べていきます。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2012年04月 -2015年03月 
    代表者 : 飯田 真介; 李 政樹
     
    ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 (HDACI)は、リンパ腫や骨髄腫に対して有効な薬剤である。HDACIに対する耐性化機序を明らかにするために、複数のvorinostat耐性株を樹立解析し、次のことを明らかにした。耐性株は汎HDAC活性の低下を認め、特にHDAC3発現低下が特徴的であった。shRNAによるHDAC3の発現抑制により親株のHDACI感受性の低下を認めた。HDAC3遺伝子の変異やプロモーターメチル化は認めなかった。すなわちHDACI耐性化にHDAC3の発現低下が関与していることを見いだした。HDAC3発現低下機序については、さらなる検討を進めている。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業
    研究期間 : 2011年 -2013年 
    代表者 : 李 政樹
     
    多発性骨髄腫は形質細胞性腫瘍であり,過剰な抗体産生による小胞体ストレス応答が活性化している。本研究では、骨髄腫の新規分子標的治療の開発を目的として、小胞体ストレス応答因子であるXBP1の阻害活性 を有する薬剤であるトヨカマイシンを用いて、骨髄腫に対する抗腫瘍効果を検討した。トヨカマイシンはXBP1が恒常的に活性化しているほぼすべての骨髄腫細胞株にnMレベルで強い抗腫瘍活性を示し、また担癌マウス系を用いた検証でも十分な抗腫瘍活性を示した。以上よりXBP1阻害剤は骨髄腫治療における有望な治療の可能性を有していることが示された。

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