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MAKINO Toshiaki

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Pharmacognosy　Professor
Contact： makinophar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/08/28

Researcher Information

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J-Global ID

Research Interests

  • 漢方薬   生薬   臨床生薬学   中医学   漢方医学   Medicinal history   医薬品情報学   Standardization   薬物相互作用   トランスポーター   

Research Areas

  • Life sciences / Internal medicine - General
  • Life sciences / Pharmaceuticals - chemistry and drug development
  • Life sciences / Clinical pharmacy

Academic & Professional Experience

  • 2014/04 - Today  Graduate school of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City UniversityProfessor
  • 2007/04 - 2014/03  Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City UniversityAssociate professor
  • 2005/04 - 2007/03  Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Nagoya City UniversityLecturer
  • 2004/04 - 2005/03  Hokkaido Pharmaceutical University School of PharmacyLecture
  • 2003/10 - 2004/09  Natural Product Research Center, University of MississippiVisiting scholar
  • 2000/04 - 2004/03  Hokkaido Pharmaceutical University School of PharmacyAssistant professor

Education

  • 1995/04 - 2000/03  Kyoto University  Graduate School of pharmaceutical Science  創薬科学専攻
  • 1991/04 - 1995/03  Kyoto University  Faculty of Pharmaceutical Sciences  製薬化学科

Association Memberships

  • Japanese Society of Pharmacology   Japanese Society of Food Chemistry   日本薬物動態学会   日本医療薬学会   国際東洋医学会   日本社会薬学会   日本薬史学会   日本東洋医学会   和漢医薬学会   日本生薬学会   日本薬学会   

Published Papers

Books etc

MISC

Awards & Honors

  • 2024/09 Japanese Society of Pharmacognosy Best Paper Award 2024
  • 2024/04 Japanese Society of Medicinal History 2024 Encouragement Award
  • 2023/09 Japanese Society of Pharmacognosy Best Paper Award 2023
  • 2021/09 Japanese Society of Pharmacognosy Best Paper Award 2021
     The acrid raphides in tuberous root of Pinellia ternata have lipophilic character and are specifically denatured by ginger extract
  • 2020/09 Japanese Society of Pharmacognosy Academic Contribution Award
     Exploration for the causal compounds of licorice-induced pseudoaldosteronism
  • 2017/08 Medical and Pharmaceutical Society of WAKAN-YAKU Award for Academic Contributions
     Role of each crude drug in Kampo formula 
    受賞者: Toshiaki Makino
  • 2017 Japanese Society of Pharmacognosy Best Paper Award 2017
     Interaction of Gypsum and the rhizome of Anemarrhena asphodeloides plays an important role in anti-allergic effects of byakkokakeishito in mice
  • 2015 Japanese Society of Pharmacognosy Best Paper Award 2015
     Anti-hypertensive effects of shichimotsukokato in 5/6 nephrectomized Wistar rats mediated by DDAH-ADMA-NO pathway
  • 2013 日本東洋医学会 平成２５年度 奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2009 東海皮膚科漢方研究会 第３４回学術奨励「安江賞」
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2009 日本生薬学会 平成２１年度 学術奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2004 平成１６年度イスクラ漢方研究奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2004 日本薬学会北海道支部 平成１６年度 奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2023/04 -2026/03 
    Author : 南 正明; 牧野 利明
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 太田 美里; 牧野 利明
     
    本研究では、大黄の修治による血流改善作用の向上を検証することを目的として、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を使ったin vitroでの血流改善作用の評価系を構築するための以下の実験を行った。 （１）再現性のある実験方法の検証：HUVECは細胞増殖速度や薬物に対する反応性に個体差があるのと同時に継代を続けることで再現性がとれないという問題があった。そこで、HUVECの株化細胞のHUEhT-1を使ったが、HUVECに比して増殖が遅く、大黄エキスに対する反応性も低かった。そのため、HUVECの同じ継代数のストックを大量に作成したところ、毎回、同じ条件で実験できるようになった。 （２）内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）発現量の評価系の構築：Western blot法では様々な修治品のサンプルを同時に評価できないため、96 well plateを用いたin cell-ELISA法およびWestern blot法を簡略化したドットブロットによる評価系を構築し、大黄添加で濃度依存的にeNOSの発現量が増加することを確認した。 （３）一酸化窒素（NO）産生量の評価系の構築：Griess法によるeNOS由来のNO産生量の検出感度を上げた評価系を構築し、大黄添加により濃度依存的にNO産生量が増加することを確認した。 実験系構築に時間を要したため、R4年度は修治品の検証にまでは至らなかったが、以上の実験系を用いた修治大黄の血流改善作用の評価、およびその活性本体の解明により、伝統医学的な瀉下から血流改善への作用変化の科学的エビデンスを得ることが可能となる。更には婦人科の漢方処方に適した血流改善作用が高い大黄の開発を目指す。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2021/04 -2024/03 
    Author : 森永 紀; 牧野 利明; 小川 鶴洋; 大磯 茂
     
    漢方薬が引き起こす副作用のうち、比較的頻度が高く重篤なものとして、偽アルドステロン症がある。我々は、その真の原因物質として、甘草に含まれるグリチルリチン酸 (GL) の代謝産物である18β-glycyrrhetyl-3-O-sulfate (GA3S) の可能性を見出し、GA3Sが生体内に現れやすい個体差が副作用の発症しやすさと関連があると考えている。 そこで、GA3Sに特異的に結合できるモノクローナル抗体を調製し、抗原抗体反応を利用した免疫化学的検出法を原理とする高感度な定量方法を開発することを目的に研究を遂行した。具体的には、抗GA3S-MAbを作製し、enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) および定量的イムノクロマトグラフィー法 (ICA) による GA3S の定量的測定法を開発する。 GA3Sは低分子化合物であり、単独では免疫原性を示さないことから、keyhole limpet hemocyanin (KLH) などのキャリア蛋白との複合体を調製し、免疫原とした。また、ELISAやICAの固相化抗原として、GA3Sとヒト血清アルブミン (HSA)との複合体も同様に調製した。 調製したGA3S-KLHをBALB/cマウス腹腔内に2週ごと12回の投与を行い、免疫感作を行った。 GA3S-HSAおよび GA3S に対する血中抗体価の十分な上昇を確認することが出来たので、脾臓を摘出し、ミエローマ細胞と細胞融合を行った。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2019/04 -2022/03 
    Author : Toshiaki Makino
     
    A Kampo medicine Goshajinkigan is effective for muscle atrophy. The objective is to explore the active ingredients from Goshajinkigan. Using dexamethazone-induced induction of muscle RING-Finger Protein-1 (MuRF1) in C2C12 cells derived from mouse striated muscle, I found that the hot water extract of Processed aconite root, one of the components in Goshajinkigan has the suppressive effects. Furthermore, I isolated higenamine and salsolinol as the active ingredient from processed aconite root with their IC50 values 0.49 μM and 50 μM, respectively. There was a large variation in their contents in the preparations of processed aconite root marketed in Japan. It is suggested that when processed aconite root is used for muscular atrophy, a higher effect can be expected by selecting aconite root with higher contents of these compounds.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2019/04 -2022/03 
    Author : 南 正明; 牧野 利明
     
    漢方薬・補中益気湯、人参養栄湯、抑肝散半夏陳皮をそれぞれ前日から経口投与したマウスに肺炎球菌ワクチンを皮内投与した。その後漢方薬をワクチン投与後8日間投与し続けて、屠殺後、無菌的に血液と脾臓を採取した。血液から血清を分離して、ELISA法で肺炎球菌ワクチン抗体価を測定した。又脾臓から脾臓細胞を分離して、肺炎球菌ワクチンで24時間刺激後の脾臓細胞のトリチウム-チミジン取込能をRI法で、細胞培養上清のIL-2, IL-4値をELISA法で測定した。肺炎球菌ワクチン投与のみのマウスでは、ワクチン抗体価が上昇したが、人参養栄湯、抑肝散半夏陳皮を併用投与したマウスでは、ワクチン抗体価が有意に抑制されたが、補中益気湯は抑制されなかった。脾臓細胞もトリチウム-チミジン取込能や、細胞培養上清のIL-2, IL-4値も肺炎球菌ワクチン単独投与と比較して、人参養栄湯、抑肝散半夏陳皮との併用投与では有意に抑制されたが、補中益気湯は抑制されなかった。以上の結果より免疫調整能を持つとされる漢方薬でも肺炎球菌ワクチン抗体価に対して様々な影響を持つことがパイロット実験での八味地黄丸の件とも合わせて確認することができた。この影響が脾臓細胞からのサイトカイン分泌の結果からもT細胞を介しての作用機序であることも本研究で明らかになった。しかし今回の結果はあくまで13価（PCV13）での結果のみであり、次年度以降の23価（PPSV23）のワクチンでの結果の確認も必要とされる。また本年度予定していた漢方薬の投与期間別についてもこの結果を参考にした上で多少の修正を加えた上での次年度の実施に結びつけていく方針である。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2018/04 -2021/03 
    Author : Ota Misato
     
    This study aimed to obtain the scientific evidence on the processing process of roasting crude drugs with honey (honey-roasting). Various honey market products and various sugars contained in honey were used as experimental materials, which were heated under various conditions. Murine gastrointestinal epithelial cells (MCE301 cells) were cultured with these samples, and the concentration of G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor) released into the medium was measured by the ELISA. Inducible activity of G-CSF production was appeared in various honey samples by heat processing. From the correlation between the content of sugars and the activity, it was discovered that isomaltose contributes to this activity, and the maximum conditions were 180° C for 1 hour and 200 °C for 15 to 30 minutes. Isomaltose contributed to the induction of G-CSF production in heated honey, and it is suggested that honey with a high isomaltose content is suitable for honey roasting.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2016/04 -2020/03 
    Author : minami masaaki
     
    As an anti-infective effect of Hochuekkito (HET) on methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), which has been difficult to treat with antibacterial agents, HET may be involved in the loss of the drug resistance gene (mecA) possessed by MRSA. Therefore, we analyzed the changes in mecA gene carrying of MRSA by HET. After MRSA clinical isolates were cultured for a long period with the addition of HET, the mecA gene of bacteria was lost and the susceptibility of β-lactam antibiotics against MRSA was increased. Moreover, HET decreased MRSA colonization in the mouse nasal cavity infection experiment. From our experimental results, we suggest that HET may be novel therapeutic candidate drug for drug-resistant bacterial infections, which is different from the direct bactericidal effect of conventional antibacterial agents.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2016/04 -2019/03 
    Author : Makino Toshiaki; Tanimura Yohei; Yoshida Masato; Ishiuchi Kan'ichiro
     
    Processed aconite root (PA), the root of Aconitum carmichaeli (Ranunculaceae), is a crude drug used in Japanese kampo medicine to treat pain associated with coldness. The present study investigated the effects of PA on murine peripheral neuropathy models. PA boiled water extract was orally administered, and either neoline or benzoylmesaconine was subcutaneously injected into the murine model. Mechanical hyperalgesia was evaluated via the von Frey filament method. PA extract and neoline significantly attenuated the mechanical hyperalgesia induced by either paclitaxel or partial ligation of the sciatic nerve in mice. Subcutaneous injection of benzoylmesaconine did not attenuate the hyperalgesia induced in each model. The present results indicate that PA and its active ingredient, neoline, are promising agents for the alleviation of neuropathic pain. Neoline can be used as a marker compound to determine the quality of the PA products for the treatment of neuropathic pain.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2016/04 -2019/03 
    Author : MOTOO Yoshiharu
     
    In order to evaluate the effect of ninjin'yoeito (NYT) on oxaliplatin-induced cumulative peripheral neuropathy (PN), 54 patients with advanced colorectal cancer (stage 3a or 3b) receiving 8 cycles of XELOX regimen as adjuvant chemotherapy were randomly assigned to NYT group and non-NYT group. Forty patients completed the 8-cycle XELOX (20 for each group), and the occurrence of PN of grade 2 and 3 of NYT group (10%) was significantly lower than that of non-NYT group.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2013/04 -2016/03 
    Author : Makino Toshiaki; Morinaga Osamu
     
    Licorice-induced pseudoaldosteronism is the most frequent side-effect of Kampo medicine. I expected that 3-monoglucronyl-glycyrrhetinic acid (3MGA) is the genuine causative metabolite of glycyrrhetinic acid to cause pseudoaldosteronism. The aim of this study is to evaluate the effectiveness of anti-3MGA antibody to measure the concentration of 3MGA in serum and urine collected from GA-treated Mrp2-deficient rats. However, I found the cross-reactivity of anti-3MGA antibody with unknown metabolite of GA in serum and urine of Mrp2-deficient rats. I isolated this unknown metabolite from the urine and determined its structure. This compound might be the genuine causative metabolite for licorice-induced pseudoaldosteronism instead of 3MGA.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    Date (from‐to) : 2011 -2012 
    Author : MAKINO Toshiaki
     
    One of the most incident adverse effects of kampo medicine is pseudoaldosteronism. This study revealed that 3-monoglucuronyl glycyrrhetinic acid (3MGA), which is one of the metabolites of glycyrrhizin, the main constituent of lycorice, is a substrate of organic anion transporters expressed in the membrane of renal epithelial cells, and can inhibit 11・-hydroxysteroid dehydrogenase, but that glycyrrhetinic acid, the main metabolite of glycyrrhizin can not. We can prevent to develop pseudoaldosteronism by monitoring the concentration of 3MGA in plasma or urine of the patients who take kampo medicine.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2010 -2012 
    Author : MOTOO Yoshiharu; SAIKI Ikuo; TAKANO Fumihide; MAKINO Toshikaki; ISHIGAKI Yasuhito; SHIMASAKI Takeo
     
    In a pilot clinical trial, ninjinyoeito (NYT) was administered to 22 patients with advanced or recurrent colorectal cancer from the beginning of FOLFOX or XELOX, which contained oxaliplatin (L-OHP). Maximal peripheral neuropathy was grade2 in all patients during the observation period. In a mouse model, L-OHP (i.p.)induced cold hypersensitivity and mechanical allodynia, but NYT significantly attenuated these findings. In PC12 cells, L-OHP shortened nerve growth factor-induced neurite outgrowth, which NYT (300 μg/ml) recovered.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2009 -2011 
    Author : ONO Takahiko; MAKINO Toshiaki
     
    We investigated effects of shichimotsukokato(SKT) on renal hypertension in rats subjected to a 5/6 nephrectomy(Nx). SKT significantly counteracted the increase in systolic blood pressure and plasma asymmetric dimethylarginine(ADMA) levels, and the decrease in plasma NO levels and renal dimethylarginine dimethylaminohydrolase(DDAH)-2 levels. It is considered that SKT reduced blood pressure mediated by the DDAH/ADMA/NO pathway.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    Date (from‐to) : 2008 -2009 
    Author : MAKINO Toshiaki
     
    Glycyrrhizae Radix has the adverse effect to cause pseudoaldosteronism. It is considered that pseudoaldosteronism is induced by glycyrrhitinic acid (GA) that inhibits 11β-hydroxysteroid dehydrogenase II in renal tubular epithelial cells. The present study reveals that GA cannot pass through the membrane of epithelial cells, but 3-monoglucuronyl glycyrrhietinic acid (3MGA) can actively be transported through the membrane by orgaic anion transporters. It is suggested that the adverse effect of licorice would be occurred not by GA but 3MGA.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2006 -2007 
    Author : 牧野 利明
     
    現代医療においては生活習慣病などの慢性疾患への対応や,医療費削減のための予防医学の重要性が認識されてきており,西洋薬と漢方薬が併用される機会はますます多くなってきている。しかし,漢方薬と同じ天然由来成分であるグレープフルーツジュースとカルシウム拮抗薬間の薬物相互作用が広く知られるようになり,漢方薬と西洋薬の併用に伴う薬物相互作用も懸念されている。 近年,培養ヒト結腸上皮細胞(Caco-2細胞)を用いて,経口投与された薬物の消化管からの吸収および消化管における代謝や,薬物相互作用を予測する研究が盛んに行われている。そこで,本実験系を利用して,漢方薬がCaco-2細胞が発現する薬物吸収に関わるトランスポーターの発現に与える影響についての検討を試みた。 実験では,Caco-2細胞に対して主に消化器系をターゲットとして使用される漢方薬エキスを投与し,代表的な薬物トランスポーターであるPEPT1およびそれと関連するアミノ酸トランスポーターであるASCT2の機能およびmRNA発現に与える影響について検討した。その結果,代表的な漢方薬については,それらの機能および発現に与える影響は無いことが明らかとなった。さらに検索対象を一般用漢方製剤に使用される生薬100種に拡大して検索したところ,PEPT1に対しては影響を示した生薬はみられなかったものの,ASCT2については呉茱萸がその機能およびmRNA発現に影響を与えることを見いだした。さらにその活性成分を探索し,compound 1を単離同定した。 PEPT1はセフェム系抗生物質など多くの薬物を輸送することが知られており,その機能に影響を与える漢方薬,生薬が無かったことは,それらが薬物相互作用を引き起こす心配がないことを示した点で有用な医薬品情報といえる。また,ASCT2についてはそれが薬物を輸送する可能性については未知であり,さらなる検討が求められる。

Committee Membership

  • 2022/04 - Today   Japanese Liaison of Oriental Medicine   Chair of Committee 3
  • 2021/05 - Today   Frontiers in Pharmacology Editor
  • 2019/07 - Today   Molecules Editor
  • 2019/05 - Today   Scientific Reports Associate Editor
  • 2018/04 - Today   Evidence for Complementary and Alternative Medicine Editor
  • 2017/12 - Today   Journal of Ethnopharmacology Editor
  • 2014/01 - Today   International Society of Oriental Medicine   Board of Member, Secretariat General
  • 2022/04 -2024/03   Japanese Society of Pharmacognosy   Director
  • 2010/01 -2018/10   Journal of Kampo, Acupuncture and Integrative Medicine Editor

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