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詳細

牧野　利明 (マキノ　トシアキ)

  • 薬学研究科生薬学分野　教授
メールアドレス： makinophar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/07/12

研究者情報

学位

  • 博士（薬学）（京都大学）

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J-Global ID

プロフィール

  • 医療薬学の立場からの生薬学研究、すなわち、臨床生薬学を追究しています。

    生薬学の立場から漢方薬を解釈するために、中医学と日本漢方とを融合する理論構築を目指しています。

研究キーワード

  • 漢方薬   生薬   臨床生薬学   中医学   漢方医学   薬史学   医薬品情報学   標準化   薬物相互作用   トランスポーター   

研究分野

  • ライフサイエンス / 内科学一般 / 代替療法
  • ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学 / 生薬学
  • ライフサイエンス / 医療薬学 / 漢方薬学

経歴

  • 2014年04月 - 現在  名古屋市立大学大学院薬学研究科教授
  • 2007年04月 - 2014年03月  名古屋市立大学 大学院・薬学研究科准教授
  • 2005年04月 - 2007年03月  名古屋市立大学 大学院・薬学研究科講師
  • 2004年04月 - 2005年03月  北海道薬科大学講師
  • 2000年04月 - 2004年03月  北海道薬科大学助手

学歴

  • 1995年04月 - 2000年03月   京都大学大学院   薬学研究科   創薬科学専攻
  • 1991年04月 - 1995年03月   京都大学   薬学部   製薬化学科

所属学協会

  • 日本薬理学会   食品化学学会   日本薬物動態学会   日本医療薬学会   国際東洋医学会   日本社会薬学会   日本薬史学会   日本東洋医学会   和漢医薬学会   日本生薬学会   日本薬学会   

研究活動情報

論文

書籍

MISC

受賞

  • 2024年09月 日本生薬学会 令和6年度 論文賞
  • 2024年04月 日本薬史学会 令和6年度 奨励賞
  • 2023年09月 日本生薬学会 令和５年度 論文賞
  • 2021年09月 日本生薬学会 令和３年度 論文賞
     The acrid raphides in tuberous root of Pinellia ternata have lipophilic character and are specifically denatured by ginger extract
  • 2020年09月 日本生薬学会 令和２年度 学術貢献賞
     甘草の副作用，偽アルドステロン症の原因物質の探索
  • 2017年08月 和漢医薬学会 平成２９年度 学術貢献賞
     漢方処方中での生薬の役割 
    受賞者: 牧野利明
  • 2017年 日本生薬学会 平成２７年度 論文賞
     Interaction of Gypsum and the rhizome of Anemarrhena asphodeloides plays an important role in anti-allergic effects of byakkokakeishito in mice
  • 2015年 日本生薬学会 平成２５年度 論文賞
     Anti-hypertensive effects of shichimotsukokato in 5/6 nephrectomized Wistar rats mediated by DDAH-ADMA-NO pathway
  • 2013年 日本東洋医学会 平成２５年度 奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2009年 東海皮膚科漢方研究会 第３４回学術奨励「安江賞」
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2009年 日本生薬学会 平成２１年度 学術奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2004年 平成１６年度イスクラ漢方研究奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明
  • 2004年 日本薬学会北海道支部 平成１６年度 奨励賞
     
    受賞者: 牧野利明

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2023年04月 -2026年03月 
    代表者 : 南 正明; 牧野 利明
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2025年03月 
    代表者 : 太田 美里; 牧野 利明
     
    本研究では、大黄の修治による血流改善作用の向上を検証することを目的として、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を使ったin vitroでの血流改善作用の評価系を構築するための以下の実験を行った。 （１）再現性のある実験方法の検証：HUVECは細胞増殖速度や薬物に対する反応性に個体差があるのと同時に継代を続けることで再現性がとれないという問題があった。そこで、HUVECの株化細胞のHUEhT-1を使ったが、HUVECに比して増殖が遅く、大黄エキスに対する反応性も低かった。そのため、HUVECの同じ継代数のストックを大量に作成したところ、毎回、同じ条件で実験できるようになった。 （２）内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）発現量の評価系の構築：Western blot法では様々な修治品のサンプルを同時に評価できないため、96 well plateを用いたin cell-ELISA法およびWestern blot法を簡略化したドットブロットによる評価系を構築し、大黄添加で濃度依存的にeNOSの発現量が増加することを確認した。 （３）一酸化窒素（NO）産生量の評価系の構築：Griess法によるeNOS由来のNO産生量の検出感度を上げた評価系を構築し、大黄添加により濃度依存的にNO産生量が増加することを確認した。 実験系構築に時間を要したため、R4年度は修治品の検証にまでは至らなかったが、以上の実験系を用いた修治大黄の血流改善作用の評価、およびその活性本体の解明により、伝統医学的な瀉下から血流改善への作用変化の科学的エビデンスを得ることが可能となる。更には婦人科の漢方処方に適した血流改善作用が高い大黄の開発を目指す。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 
    代表者 : 森永 紀; 牧野 利明; 小川 鶴洋; 大磯 茂
     
    漢方薬が引き起こす副作用のうち、比較的頻度が高く重篤なものとして、偽アルドステロン症がある。我々は、その真の原因物質として、甘草に含まれるグリチルリチン酸 (GL) の代謝産物である18β-glycyrrhetyl-3-O-sulfate (GA3S) の可能性を見出し、GA3Sが生体内に現れやすい個体差が副作用の発症しやすさと関連があると考えている。 そこで、GA3Sに特異的に結合できるモノクローナル抗体を調製し、抗原抗体反応を利用した免疫化学的検出法を原理とする高感度な定量方法を開発することを目的に研究を遂行した。具体的には、抗GA3S-MAbを作製し、enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) および定量的イムノクロマトグラフィー法 (ICA) による GA3S の定量的測定法を開発する。 GA3Sは低分子化合物であり、単独では免疫原性を示さないことから、keyhole limpet hemocyanin (KLH) などのキャリア蛋白との複合体を調製し、免疫原とした。また、ELISAやICAの固相化抗原として、GA3Sとヒト血清アルブミン (HSA)との複合体も同様に調製した。 調製したGA3S-KLHをBALB/cマウス腹腔内に2週ごと12回の投与を行い、免疫感作を行った。 GA3S-HSAおよび GA3S に対する血中抗体価の十分な上昇を確認することが出来たので、脾臓を摘出し、ミエローマ細胞と細胞融合を行った。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 牧野 利明
     
    超高齢化社会を迎えるにあたり、現代医療の中で老年症候群への対応が求められ、その代表的な疾患としてサルコペニアの予防や治療が課題となる。これまで申請者らは、そのような症状は漢方医学での「腎虚」に相当すると考え、代表的な処方である牛車腎気丸の有用性を臨床および動物実験で認め、その筋萎縮抑制作用を担う生薬は、ケイヒ、ブシ、シャゼンシであることを見いだしてきた。そこで本研究では、それらから作用を担う有効成分を単離同定し、それらを指標成分として利用、それらの含量の高い生薬を原料とすることで、より有用性の高い牛車腎気丸製剤を開発すること、また、得られた成分の作用機序を明らかにすることにより基礎的なエビデンスを与え、製剤の利便性を高めることを目的とした。 C2C12細胞を分化させ、骨格筋モデル細胞を作成した。そこにMuRF1プロモーター領域を組み込んだレポータープラスミドを一過的に遺伝子導入しdexamethazoneを加えてMuRF1のプロモーター活性を促進させた。加工ブシエキスとその含有成分を添加し、プロモーター活性に与える影響についてレポーターアッセイを行った。同様にmRNA発現を誘導させ、dexamethazone誘発性のMuRF1のmRNA発現に与える影響についてリアルタイムPCR解析を用いて検討した。 その結果、加工ブシエキス、salsolinol、higenamineにdexamethazone誘発性のMuRF1のプロモーター活性の抑制作用を確認できた。HigenamineにのみmRNAレベルでの活性を得ることができた。そのIC50値は0.87 μMであった。さらに、higenamineはタンパク質レベルでもMuRF1との抑制作用の傾向があり、他の筋特異的ユビキチンリガーゼであるMAFbxについても同様の作用があった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 南 正明; 牧野 利明
     
    漢方薬・補中益気湯、人参養栄湯、抑肝散半夏陳皮をそれぞれ前日から経口投与したマウスに肺炎球菌ワクチンを皮内投与した。その後漢方薬をワクチン投与後8日間投与し続けて、屠殺後、無菌的に血液と脾臓を採取した。血液から血清を分離して、ELISA法で肺炎球菌ワクチン抗体価を測定した。又脾臓から脾臓細胞を分離して、肺炎球菌ワクチンで24時間刺激後の脾臓細胞のトリチウム-チミジン取込能をRI法で、細胞培養上清のIL-2, IL-4値をELISA法で測定した。肺炎球菌ワクチン投与のみのマウスでは、ワクチン抗体価が上昇したが、人参養栄湯、抑肝散半夏陳皮を併用投与したマウスでは、ワクチン抗体価が有意に抑制されたが、補中益気湯は抑制されなかった。脾臓細胞もトリチウム-チミジン取込能や、細胞培養上清のIL-2, IL-4値も肺炎球菌ワクチン単独投与と比較して、人参養栄湯、抑肝散半夏陳皮との併用投与では有意に抑制されたが、補中益気湯は抑制されなかった。以上の結果より免疫調整能を持つとされる漢方薬でも肺炎球菌ワクチン抗体価に対して様々な影響を持つことがパイロット実験での八味地黄丸の件とも合わせて確認することができた。この影響が脾臓細胞からのサイトカイン分泌の結果からもT細胞を介しての作用機序であることも本研究で明らかになった。しかし今回の結果はあくまで13価（PCV13）での結果のみであり、次年度以降の23価（PPSV23）のワクチンでの結果の確認も必要とされる。また本年度予定していた漢方薬の投与期間別についてもこの結果を参考にした上で多少の修正を加えた上での次年度の実施に結びつけていく方針である。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2018年04月 -2021年03月 
    代表者 : 太田 美里; 牧野 利明
     
    本研究では生薬の修治法の一種である蜜炙（蜂蜜と共に加熱する加工）により、免疫賦活作用が向上することをG-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)の産生を評価するin vitro実験系を構築して検証した結果、以下が明らかになった。 （１）蜜炙による免疫賦活作用は、添加した蜂蜜が一定条件下で加熱されることで発現する。（２）蜂蜜中に含有される活性の出現に寄与する化合物は、isomaltoseであった。（３）Isomaltoseは180℃で1時間の加熱加工条件にて最も強い活性を示し、200℃では15～30分の条件で活性が最大であった。（４）Isomaltoseの加熱加工産物に含まれる活性成分は平均分子量79万の高分子であった。（５）Isomaltoseの加熱加工産物をトリフルオロ酢酸で加水分解したところ、glucoseが得られた。（６）Isomaltoseの加熱加工産物の作用は、トール様受容体（TLR）2/4阻害剤であるsparstolonin B、TLR4の阻害剤であるTAK-242により部分的に失われたことから、TLR4の刺激を介することが推測された。（７）以上、蜂蜜の加熱によるG-CSF産生誘導作用の発現にはisomaltoseが寄与し、isomaltose含量の高い蜂蜜が蜜炙に適していることが示唆された。
    本結果は、中国伝統医学において、補脾・補気作用（現代医学では消化管免疫賦活作用と翻訳できる）を増強させることを期待して蜜炙法を採用した科学的な根拠となりうるものであり、臨床現場にも医薬品情報として提供できる。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2016年04月 -2020年03月 
    代表者 : 南 正明; 牧野 利明
     
    これまで抗菌剤治療の困難なメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対する補中益気湯の抗感染症効果として、補中益気湯がMRSAの保有する薬剤耐性遺伝子(mecA)の脱落に関与している可能性が示唆されている。そこで今回補中益気湯によるMRSAのmecAの変化を解析した。補中益気湯を添加して長期培養したMRSA臨床分離株では、mecA遺伝子の脱落を認め、βラクタム系抗菌薬の感受性が上昇した。またマウス鼻腔感染実験でも補中益気湯投与により、MRSA菌株定着の低下を認めた。以上より補中益気湯は、従来の抗菌剤が持つ直接的な除菌効果とは異なった薬剤耐性菌感染症に対する新規治療法の選択枝として期待される。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 牧野 利明; 大澤 匡弘; 谷村 陽平; 吉田 理人; 石内 勘一郎
     
    神経障害性疼痛は、様々な原因により神経が障害されることで、神経が敏感になり、軽微な刺激でも痛み感じる状態であり、従来からの鎮痛薬が無効であることが多く、治療薬の開発が求められている。我々は、神経障害性疼痛モデルマウスにおける痛み反応に対して、加熱処理したトリカブトの根（加工ブシ）のエキスが有効であることを認め、その有効成分としてネオリンを同定した。これまで加工ブシの鎮痛活性成分として知られていたベンゾイルメサコニンは、以上の神経障害性疼痛モデルに効果を示さなかった。神経障害性疼痛に対しては、ネオリンの含量の高い加工ブシ製剤を選ぶことで、その有用性を高めることが出来ると考えられた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 元雄 良治; 杉山 大介; 藤田 秀人; 牧野 利明
     
    大腸癌に対する有効な抗がん剤であるオキサリプラチン(L-OHP)の末梢神経障害に対するNYTの効果を評価するため、術後補助化学療法としてのXELOX療法を受ける進行大腸癌（StageⅢaまたはⅢb）患者54例を無作為にNYT投与群と非投与群に割り付け、規定の８サイクル完遂例のPNのグレードなどを評価した。その結果40例（両群とも20例）が8サイクルを完遂し、８サイクル終了時点でのグレード２以上のPN発現率はNYT投与群（10.0%）では非投与群（50.0%）に比し有意に低かった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2013年04月 -2016年03月 
    代表者 : 牧野 利明; 森永 紀
     
    甘草の副作用、偽アルドステロン症の原因物質として、申請者はMrp2機能不全時に血中に出現する３－モノグルクロニルグリチルレチン酸（3MGA）が原因物質であると推定している。本研究では、抗3MGA抗体を用いてその血中、尿中濃度を測定する方法を開発し、その副作用の発症を予防するためのキットの開発を目的とした。しかし、Mrp2欠損ラットに甘草由来成分であるGAを経口投与した時の血中、尿中から、その抗体と交差反応する新規GA代謝物が検出され、単離、構造を解析したところ、新規物質であるcompound 1と決定した。本化合物が3MGAに代わる偽アルドステロン症原因物質である可能性が推定された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    研究期間 : 2011年 -2012年 
    代表者 : 牧野 利明
     
    漢方薬が引き起こす副作用のうち頻度が高いものに偽アルドステロン症がある。 本研究では、 偽アルドステロン症発症の個体差を説明するマーカーとして、甘草含有成分グリチルリチンの代謝物である 3MGA に着目し、 腎尿細管細胞内への移行性から偽アルドステロン症発症には本化合物が深く関わることを示唆する知見を得た。本研究から、 漢方薬を服用する際に血液または尿中 3MGA をモニタすることで、 副作用発症を予防できる可能性がある。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2010年 -2012年 
    代表者 : 元雄 良治; 済木 育夫; 高野 文英; 牧野 利明; 石垣 靖人; 島崎 猛夫
     
    臨床的には22例の大腸癌患者のオキサリプラチン(L-OHP)を含む化学療法レジメン(FOLFOXorXELOX)に人参養栄湯(NYT)を併用したところ、全経過を通してgrade2までの末梢神経障害に留まった。動物実験では、マウスにL-OHPを腹腔内投与して誘導した冷痛覚過敏と機械的アロディニアに対してNYTの経口投与により有意な改善作用が認められた。細胞実験では、PC12細胞のL-OHP処理により短縮した神経突起をNYTが回復させた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2009年 -2011年 
    代表者 : 小野 孝彦; 牧野 利明
     
    ラットに6分の5腎摘手術を行い、慢性腎臓病に伴う高血圧モデルを作成した。七物降下湯の投与により、血圧の上昇、血清中NO濃度の低下とasymmetric dimethylarginine(ADMA)の増加、腎組織中のdimethylarginine dimethylaminohydrolase(DDAH)-2発現量の低下を、それぞれ有意に改善した。七物降下湯は腎臓におけるDDAH/ADMA/NO代謝経路を促進することにより、腎血管を弛緩させ、降圧作用を示すものと考えられた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    研究期間 : 2008年 -2009年 
    代表者 : 牧野 利明
     
    甘草には偽アルドステロン症という副作用があり、その原因はグリチルレチン酸(GA)が腎尿細管に存在する11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(HSD)IIを阻害することによるとされている。しかし、GA は腎尿細管上皮細胞へ輸送されず、その代謝物である3-モノグルクロニルグリチルレチン酸(3MGA)が有機アニオントランスポーターを介して能動輸送された。従って、この副作用は、GAではなく3MGAによる可能性が高い。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    研究期間 : 2006年 -2007年 
    代表者 : 牧野 利明
     
    現代医療においては生活習慣病などの慢性疾患への対応や,医療費削減のための予防医学の重要性が認識されてきており,西洋薬と漢方薬が併用される機会はますます多くなってきている。しかし,漢方薬と同じ天然由来成分であるグレープフルーツジュースとカルシウム拮抗薬間の薬物相互作用が広く知られるようになり,漢方薬と西洋薬の併用に伴う薬物相互作用も懸念されている。 近年,培養ヒト結腸上皮細胞(Caco-2細胞)を用いて,経口投与された薬物の消化管からの吸収および消化管における代謝や,薬物相互作用を予測する研究が盛んに行われている。そこで,本実験系を利用して,漢方薬がCaco-2細胞が発現する薬物吸収に関わるトランスポーターの発現に与える影響についての検討を試みた。 実験では,Caco-2細胞に対して主に消化器系をターゲットとして使用される漢方薬エキスを投与し,代表的な薬物トランスポーターであるPEPT1およびそれと関連するアミノ酸トランスポーターであるASCT2の機能およびmRNA発現に与える影響について検討した。その結果,代表的な漢方薬については,それらの機能および発現に与える影響は無いことが明らかとなった。さらに検索対象を一般用漢方製剤に使用される生薬100種に拡大して検索したところ,PEPT1に対しては影響を示した生薬はみられなかったものの,ASCT2については呉茱萸がその機能およびmRNA発現に影響を与えることを見いだした。さらにその活性成分を探索し,compound 1を単離同定した。 PEPT1はセフェム系抗生物質など多くの薬物を輸送することが知られており,その機能に影響を与える漢方薬,生薬が無かったことは,それらが薬物相互作用を引き起こす心配がないことを示した点で有用な医薬品情報といえる。また,ASCT2についてはそれが薬物を輸送する可能性については未知であり,さらなる検討が求められる。

委員歴

  • 2022年04月 - 現在   日本東洋医学サミット会議   委員会３委員長
  • 2021年05月 - 現在   Frontiers in Pharmacology 編集委員
  • 2019年07月 - 現在   Molecules 編集委員
  • 2019年05月 - 現在   Scientific Reports 編集委員
  • 2018年04月 - 現在   Evidence for Complementary and Alternative Medicine 編集委員
  • 2017年12月 - 現在   Journal of Ethnopharmacology 編集委員
  • 2015年01月 - 現在   日本臨床中医漢方医学会   評議員
  • 2014年04月 - 現在   日本生薬学会   関西支部委員
  • 2014年04月 - 現在   日本生薬学会   代議員
  • 2014年04月 - 現在   日本東洋医学会愛知県部会   幹事
  • 2014年01月 - 現在   国際東洋医学会日本支部   理事・事務局長
  • 2014年01月 - 現在   国際東洋医学会   理事・副事務局長
  • 2012年04月 - 現在   日本薬史学会   評議員
  • 2010年04月 - 現在   日本薬史学会   東海支部常任幹事
  • 2009年04月 - 現在   日本生薬学会   学会誌編集委員
  • 2005年04月 - 2025年08月   和漢医薬学会   代議員
  • 2023年07月 - 2025年06月   日本東洋医学会   理事（JLOM委員会担当）
  • 2020年07月 - 2025年06月   日本東洋医学会   漢方医学書籍編纂委員会委員
  • 2017年12月 - 2025年06月   日本東洋医学会   医療安全委員会委員
  • 2020年02月 - 2025年01月   日本薬学会   代議員
  • 2014年01月 - 2024年10月   世界中医薬学会連合会   中薬鑑定専業委員会副会長
  • 2022年04月 - 2024年03月   日本生薬学会   財務理事
  • 2014年04月 - 2024年03月   日本東洋医学会東海支部   幹事
  • 2014年04月 - 2024年03月   日本東洋医学会   代議員
  • 2020年05月 - 2022年06月   日本社会薬学会   代議員
  • 2021年04月 - 2022年03月   日本生薬学会   財務理事補佐
  • 2010年01月 - 2018年10月   Journal of Kampo, Acupuncture and Integrative Medicine 編集委員

担当経験のある科目

  • 漢方薬物治療学名古屋市立大学薬学部
  • 生薬学名古屋市立大学薬学部

その他のリンク

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