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Advance

INOUE Takako

    Graduate School of Medical Sciences Core Laboratory　Associate Professor
Contact： clinouemed.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/04/13

Researcher Information

J-Global ID

Research Interests

  • Viral hepatitis   Gut microbiome   

Research Areas

  • Life sciences / Hygiene and public health (laboratory)
  • Life sciences / Gastroenterology
  • Life sciences / Virology

Academic & Professional Experience

  • 2023/04 - Today  名古屋市立大学大学院医学研究科准教授
  • 2018/04 - 2023/03  名古屋市立大学大学院医学研究科講師
  • 2012/11 - 2018/03  名古屋市立大学大学院医学研究科助教
  • 2010/11 - 2012/10  Harvard Medical SchoolPostdoctoral research scientist
  • 2006/04 - 2010/10  群馬大学大学院医学系研究科細菌感染制御学助教
  • 2004/04 - 2006/03  財団法人ヒューマンサイエンス振興財団博士研究員

Education

  • 2000/04 - 2004/03  Gunma University  Graduate School of Medicine
  • 1992/04 - 1998/03  Gunma University  Faculty of Medicine  School of Medicine

Published Papers

MISC

Awards & Honors

  • 2023/12 Roche .
     Clinical efficacy of a novel, high-sensitivity HBcrAg assay in the management of chronic hepatitis B and HBV reactivation. 
    受賞者: 井上貴子
  • 2023/11 AASLD The Liver Meeting Presidential Poster of Distinction
     Cluster analysis of the characteristics of fecal bile acid composition and causes of dysbiosis in chronic hepatitis C 
    受賞者: Takako Inoue
  • 2023/02 公益財団法人 ウイルス肝炎研究財団 令和4年奨励金
     
    受賞者: 井上貴子
  • 2021 第29回日本消化器関連学会週間 ポスター優秀演題賞
     HBV再活性化予測における高感度HBコア関連抗原測定法の臨床応用 
    受賞者: 井上貴子
  • 2020 第28回日本消化器関連学会週間 ポスター優秀演題賞
     HCV感染でみられる胆汁酸代謝異常と腸内フローラの破綻～NASH/NAFLDとの比較～ 
    受賞者: 井上貴子
  • 2019 令和元年度名古屋市立大学医学会賞
     C型肝炎ウイルス感染によるDysbiosis（腸内フローラ異常）と病態進展へのインパクト 
    受賞者: 井上貴子
  • 2019 Abbvie Award
     Gut Dysbiosis Associated With Hepatitis C Virus Infection. 
    受賞者: Takako Inoue
  • 2019 公益財団法人 豊秋奨学会 研究費助成金
     C型肝炎患者の便中・血中胆汁酸プロファイルの特徴と腸内フローラ異常（dysbiosis）との関係 
    受賞者: 井上貴子
  • 2016 Gilead Sciences Research Grant Program
     C型慢性肝疾患の病態・ウイルス排除後の予後と腸内細菌叢との関係 
    受賞者: 井上貴子

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 井上 貴子
     
    直接作用型抗ウイルス剤（DAAs）が登場し、最短8週間の経口剤投与で、ほぼ100％C型肝炎ウイルス（HCV）を排除することが可能となった。一方でウイルス学的著効（sustained virological response : SVR）を達成したC型慢性肝炎（CHC）であっても、肝線維化進展例ではSVR達成後も肝発癌の可能性が課題として残されている。肝線維化が軽度の症例でも、高リスク群（高齢・男性）の場合、SVR達成後も肝発癌のリスクが増加する。今後CHCに対する方策は、未知のSVR後肝発癌高リスク要因の同定、および肝線維化進展例を含めた高リスク群患者の囲い込みが重要となる。 我々はHCV感染者の病態進展度による腸内フローラの特徴を明らかにした。CHC患者（PNALT［無症候性キャリア］、慢性肝炎、肝硬変、肝癌）と健常人の腸内フローラを比較し、病態別に解析した結果を世界で初めて報告した（Inoue T, Nakayama J and Tanaka Y, et al. Clin Infect Dis. 2018）。さらにメタボローム解析のひとつである胆汁酸バランスに着目し、CHC患者の便中胆汁酸の特徴を初めて報告した（Inoue T, Nakayama J and Tanaka Y, et al. Liver Int. 2022）。 これまでの成果に基づき、HCV排除前後の腸内フローラを同一患者で比較するとともに、非代償性肝硬変を含む病態進展例の腸内フローラを解析し、腸肝循環におけるHCV排除の意義の解明を試みた。病初期の症例では、HCV排除前後での腸内フローラの変化が大きい傾向にあった。また非代償性肝硬変症例の腸内フローラでは、代償性肝硬変と比較し、さらに腸内フローラの変化（dysbiosis）が進展していた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2022/06 -2024/03 
    Author : 中山 二郎; 井上 貴子; 中尾 洋一
  • 肝炎ウイルス検査受検率の向上及び受診へ円滑につなげる方策の確立に資する研究
    厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2023/04
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 山崎 勇一; 井上 貴子; 植原 大介; 柿崎 暁; 戸島 洋貴
     
    我々はこれまでの研究で原発性硬化性胆管炎のマウスモデルとも考えられている0.1%の3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine （DDC）含有食による胆管障害マウスにおいてCARは肝障害、胆管障害およびオーバル細胞増殖に関与していることを明らかにした。また、炎症性腸炎のマウスモデルであるDextransodium sulfate （DSS）腸炎マウスにおいてCARおよびPXRのリガンドが腸炎を軽減することを報告した。本研究ではDSSによる炎症性腸炎マウスに生じたdysbiosisを連続実験やFMTによりCAR/PXRノックアウトマウスに再現し、DDC含有食による胆管障害におけるdysbiosisの影響およCAR/PXRの役割について明らかにすることを目 的としている。CAR/PXRのノックアウトマウスの繁殖状況が悪化し、以前マウスを提供した国内の共同研究施設からCAR/PXRのノックアウトマウスの再入手し、繁殖を再開した。漸く実験可能なマウスがそろい始めたため、実験を再開したが、コロナウイルス感染症の対応のためマウスを用いた実験は制限されていた。本年度はCARノックアウトマウス、野生型マウスに加えてPXRノックアウトマウスを用いてDSS腸炎→DDC胆管障害モデルの実験を繰り返しし行う予定である。糞便中の腸内フローラ（TRFLPフローラ解析：テクノスルガラボ）を解析して比較検討を進めている。
  • 新たな手法を用いた肝炎ウイルス検査受検率・陽性者受診率の向上に資する研究
    厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03
  • オーダーメードな肝炎ウイルス感染防止・重症化予防ストラテジーの確立に資する研究
    厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2022/04
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2018/04 -2021/03 
    Author : Inoue Takako
     
    The fecal BAs composition, gut microbiota, and transcriptional analysis of the liver from chronic hepatitis C (CHC) patients was compared with that from healthy individuals. CHC patients, even at earlier stages, showed BAs profiles distinct from healthy individuals, in which fecal deoxycholic acid (DCA) was significantly reduced and lithocholic acid or ursodeoxycholic acid became dominant. The decrease of fecal DCA was correlated with reduction of commensal Clostridiales and increase of oral Lactobacillales. Impaired biosynthesis of cholic acid (CA) was observed as a reduction of the transcription level of cytochrome P450 8B1 (CYP8B1), a key enzyme in CA biosynthesis.
  • 職域等も含めた肝炎ウイルス検査受検率向上と陽性者の効率的なフォローアップシステムの開発・実用化に向けた研究
    厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2017/04 -2020/03
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2015/04 -2018/03 
    Author : Inoue Takako; TANAKA Yasuhito; NAKAYAMA Jiro
     
    We performed a comparative study of gut microbiota composition between chronic hepatitis C (CHC) patients and healthy individuals. Compared with healthy individuals, bacterial diversity was lower in persons with HCV infection, with a decrease in the order Clostridiales and an increase in Streptococcus and Lactobacillus. Microbiota dysbiosis already appeared in the persistently normal serum alanine aminotransferase (PNALT) stage with the transient increase of Bacteroides and Enterobacteriaceae. Predicted metagenomics showed an increase in the urease gene mainly encoded by viridans streptococci during the progression of clinical stages, consistent with a significantly higher fecal pH in chronic hepatitis (CH) and liver cirrhosis (LC) than in healthy individuals or in the PNALT stage. HCV infection is associated with gut dysbiosis, even in patients with mild liver disease. Additionally, overgrowth of viridans streptococci can account for hyperammonemia in CH and LC.
  • 効率的な肝炎ウイルス検査陽性者フォローアップシステムの構築のための研究
    厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2015/04 -2017/03
  • 小児におけるB型肝炎の水平感染の実態把握とワクチン戦略の再構築に関する研究
    厚生労働科学研究費補助金
    Date (from‐to) : 2013/04 -2016/03
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    Date (from‐to) : 2007 -2009 
    Author : IKE Yasuyoshi; TOMITA Haruyoshi; INOUE Takako; TANIMOTO Koichi; FUJIMOTO Shuhei; NOMURA Takahiro
     
    1. The conjugative plasmid pYI14 (61kbp) was isolated from Enterococcus faecalis YI714, a clinical isolate. pYI14 conferred a pheromone response on its host and encoded bacteriocin 41 (bac41). Bacteriocin 41 (Bac41) only showed activity against E.faecalis. Genetic analysis showed that the determinant was located in a 6.6-kbp region Six open reading frames (ORFs) were identified in this region and designated ORF7 (bacL_1) ORF8 (bacL_2), ORF9, ORF10, ORF11 (bacA), and ORF12 (bacI). They were aligned in this order and oriented in the same direction. ORFs bacL_1, bacL_2, bacA, and bacI were essential for expression of the bacteriocin in E.faecalis. Extracellular complementation of bacteriocin expression was possible for bacL_1 and -L_2 and bacA mutants. bacL_1 and -L_2 and bacA encoded bacteriocin component L and activator component A, respectively. The products of these genes are secreted into the culture medium and extracellularly complement bacteriocin expression. bacI encoded immunity, providing the host with resistance to its own bacteriocin activity. 2. The bacteriocin 51 (Bac51) was encoded on the mobilizable plasmid pHY (6,037bp) isolated from vancomycin resistant E.faecium V38. Bacteriocin 51 was active against E.faecium, E.hirae, and E.duraus. The sequence analysis of pHY showed that plasmid pHY encoded nine ORFs from ORF1 to ORF9 in this order. ORF3, ORF4 and ORF5 showed homology to mobC, mobA, and mobB, respectively. ORF7 and ORF8 showed homology to repA and repB, respectively. ORF1, ORF2, ORF6 and ORF9 had no homology to the reported genes. The Tn5 insertion mutants in ORF1 did not show both bacteriocin and immunity activities, implying that ORF1 and ORF2 were the bacteriocin determinant, and were designated as bacA and bacB, respectively. Detailed DNA sequence analysis of bacA and bacB was performed. bacA encoded a 144-amino-acid protein. The ATG start codon was preceded by a potential ribosome binding site 8 bp upstream. The deduced bacA protein had a span of hydrophobic residues typical of the signal sequence at its amino terminus and a potential signal peptidase processing site corresponding to the VEA sequence was located at position 37 to 39 amino acid. The predicted BacA mature protein consisted of 105 amino acids. There was a potential promoter sequence upstream of the start codon. bacB encoded a 55 amino acid protein. The ATG start codon was preceded by a potential ribosome binding site 12 bp upstream. There was no obvious promoter sequence upstream of the ribosome binding site. A putative transcription terminator signal was identified downstream of bacB. There was no obvious promoter or terminator sequence between bacA and bacB. The transcript of bacA and bacB were analyzed by Northern hybridization. The results of Northern analysis of bacA and bacB with bacA-RNA probe showed about 700 nucleotides which corresponded to the nucleotide size of both bacA and bacB, indicating that a transcription initiated from the promoter upstream bacA, continued through bacB, and terminated at the terminator downstream of bacB. The transcription start site was determined at the nucleotide T located at six nucleotides downstream from -10 promoter sequence by Rapid Amplification of cDNA Ends (RACE) method. These results indicated that the bacA and bacB composed of operon structure, and bacA was bacteriocin structure gene and bacB was the immunity gene.

Teaching Experience

  • Lecture２ of Biosignaling and Regulation in Medical SciencesLecture２ of Biosignaling and Regulation in Medical Sciences Nagoya City University

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