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Advance

YAMAMURA Hisao

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Molecular and Cellular Pharmacology　Professor
Contact： yamamuraphar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/06/11

Researcher Information

Degree

  • Ph.D.（Nagoya City University）

URL

Research funding number

  • 80398362

J-Global ID

Research Interests

  • Ion Channel   Calcium Signal   Pulmonary Hypertension   イオンチャネル創薬   受容体創薬   血管リモデリング   Portal Hypertension   高血圧   Vascular Smooth Muscle   難病   

Research Areas

  • Life sciences / Clinical pharmacy
  • Life sciences / Pharmacology
  • Life sciences / Physiology
  • Life sciences / Cardiology
  • Life sciences / Respiratory medicine

Academic & Professional Experience

  • 2018/04 - Today  Nagoya City UniversityGraduate School of Pharmaceutical Sciences教授
  • 2012/04 - 2018/03  Nagoya City University Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Associate Professor
  • 2009/04 - 2012/03  Nagoya City University Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Lecturer
  • 2010/10 - 2011/10  University of illinois at Chicago, Department of Medicine, Visiting Scientist
  • 2007/04 - 2009/03  Nagoya City UniversityGraduate School of Pharmaceutical Sciences助教
  • 2005/04 - 2007/03  Nagoya City University Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Assistant Professor
  • 2002/04 - 2005/03  Postdoctal fellow of the Japan Society for the Promotion of Science

Education

  • 1999/04 - 2002/03  Nagoya City University  Graduate School of Pharmaceutical Sciences  博士後期課程
  • 1997/04 - 1999/03  Nagoya City University  Graduate School of Pharmaceutical Sciences  博士前期課程
  • 1993/04 - 1997/03  Nagoya City University  Faculty of Pharmaceutical Sciences  製薬学科

Association Memberships

  • The American Physiological Society   The Japan Society of Smooth Muscle Research   Japanese Association of Cardiovascular Pharmacology   The Physiological Society of Japan   The Pharmaceutical Society of Japan   The Japanese Pharmacological Society   

Published Papers

MISC

Industrial Property Rights

  • 特願2020-070003:肺動脈性肺高血圧症等の治療剤及びその利用  2020年/04/08
    山村寿男, 鈴木良明, 澤井優輝, 藤原萌園, 山村彩
  • 特願2016-214685:イオンチャネルに作用する化合物のスクリーニング用材料及びその利用（追加特許出願）  2016年/11/01
    今泉祐治, 山村寿男, 鈴木良明, 川崎桂輔, 成田寛
  • 特許第5884222号:イオンチャネルに作用する化合物のスクリーニング用材料及びその利用    2016/02/19
    今泉祐治, 藤井将人, 大矢進, 山村寿男
  • 特願2020-007116:骨腫瘍の治療剤及び骨腫瘍等の治療のためのイオンチャネル作用薬の評価方法  
    今泉祐治, 大矢進, 山村寿男, 鈴木良明, 山村英斗, 清水孝恒, 佐谷秀行

Awards & Honors

  • 2023/03 日本薬学会 学術振興賞
  • 2013 Young Investigator Award in the Japanese Pharmacological Society
  • 2001 大幸財団 学芸奨励生

Research Grants & Projects

  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 山村 寿男; 中山 貴文; 正木 彩子; 近藤 るびい; 山村 彩
  • 肺動脈性肺高血圧症に対する抗体医薬の探索
    国立研究開発法人日本医療研究開発機構 創薬ブースター
    Date (from‐to) : 2022/04 -2024/03 
    Author : 山村寿男; 山村彩
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/04 -2023/03 
    Author : 山崎 大樹; 山村 寿男
     
    心臓特異的Creを常時発現しているマウスを導入し、解析を進めた。浸透圧ポンプ（Alzet）により高濃度イソプロテレノール（60 mg/kg/day）を2週間負荷した際、心肥大（心重量／体重）およびマッソントリクローム染色による心線維化の傾向が観察された。しかしながら、個体によるバラツキが大きく詳細な解析を行うには至っていない。 アントラサイクリン系抗ガン剤であるドキソルビシンはマウスへの腹腔内投与によって心収縮障害を引き起こすことが知られている。そこで、野生型および心臓特異的TRIC-B欠損マウスにドキソルビシンを投与した際に、両マウスに顕著な差が生じるかどうかを検討した。しかしながら、組織重量やマウスの生存等に差は見出すことが出来なかった。 また、長期間飼育した際、30週齢を超えたあたりから心臓特異的TRIC-B欠損マウスでのみ死亡するケースが散見された。雄マウスの場合には、30-60週齢にて死亡し個体間の差が大きい印象である。一方で雌マウスの場合には、30-40週齢にて死亡していた。引き続き、生存率を解析するとともに死亡する原因を究明するため、心臓、肝臓、肺等の組織学的解析を進めている。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2019/04 -2023/03 
    Author : 稲垣 彰; 鵜川 眞也; 山村 寿男; 関谷 真二
     
    カルシウム感知受容体(calcium sensing receptor, CaSR)の内耳における機能解析を目的とした研究であり、そのため、引き続き、遺伝子の機能解析にとって強力な手法であるノックアウトマウスの作成を試みている。CaSRのノックアウトによりカルシウムの代謝異常のため、体制致死になるという既報告に基づき、機能解析には副甲状腺ホルモンも同時にノックアウトするダブルノックアウトマウスを、Crisper技術を用いて作成を試みている。しかし、ダブルノックアウトマウスの作成には困難があり、現在もまだ、解析に利用可能なマウスは得られていない。 このような経過から、同時に以前我々のグループが発表した薬理学的な方法による機能低下についても検討を行っている。以前の報告では、ラット内耳にCaSRの拮抗薬を注入することで聴力への影響が観察された（Minakata T, Inagaki A et al., Front Mol Neurosci. 2019）。これは内リンパ液で低く抑えられるカルシウムイオンの濃度調節が聴力において強い影響を持つこと示すデータであるが、次の段階を見据え、本知見のさらなる臨床応用を目指して、鼓室内にCaSRの拮抗薬と同様にベンゼン環を有するステロイド剤（プレドニゾロン）投与し組織移行性を検討する臨床試験法に基づく臨床研究を立案し、実施した。タンデムマススペック法を用いた移行濃度の測定の予備実験では組織移行性について良好な結果を示唆する結果が得られ、現在結果の詳細な解析、統計処理などを行っている。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2018/10 -2023/03 
    Author : 今泉 祐治; 大矢 進; 山村 寿男; 鈴木 良明; 鬼頭 宏彰
     
    １，IL-10/IL-17Aを産生する制御性T細胞は、炎症性腸疾患（IBD）のような自己免疫疾患の発症・増悪の抑制に関与することが知られている。我々はIBDモデルマウスやin vitroで誘導した制御性T細胞において、Ca2+活性化K+チャネル（KCa3.1）阻害薬がBlimp1、E4BP4、KLF4といったIL-10/IL-17Aの転写制御因子の発現が亢進することで、IL-10/IL-17A発現を亢進させることを明らかにした。(Ohya et al., 2021)。さらに、JNK阻害薬がKCa3.1阻害によるIL-10発現上昇を抑制することと、KCa3.1阻害薬がリン酸化JNKおよびc-Junの発現を上昇させることを見出した。これにより、JNK/c-Junシグナルが、制御性T細胞におけるKCa3.1阻害誘導性のIL-10発現亢進に関与することを明らかにした (Matsui et al, 2022)。 ２，敗血症では、炎症反応による骨芽細胞障害を介したIL-7産生抑制が免疫細胞数の減少を引き起こす。我々は、マウス骨芽細胞株MC3T3-E1の骨芽細胞分化に内向き整流性K+チャネルKir2.1の機能亢進が重要な役割を果たすことを明らかにした。さらに、miR-106p-5pの発現減少がKir2.1の発現上昇に寄与することが明らかとなった。現在、慢性炎症時におけるKir2.1やmiRNAの発現活性変化と骨芽細胞機能との関連について検討中である。 ３，血管に対する持続的なストレス負荷が興奮転写連関を介してケモカインなど白血球集積を引き起こす分子の遺伝子発現の転写を引き起こすことを明らかにした。これにより、マクロファージが血管壁に集積して慢性炎症が引き起こされることで、血管リモデリングが引き起こされることを見出した（Suzuki et al, 2022）。 ４，門脈圧亢進症モデルマウスの門脈平滑筋細胞では、アンジオテンシンⅡのはたらきによりTMEM16Aの発現が減少して、自発運動に異常が生じることを明らかにした（Kondo et al, 2022)
  • 肺高血圧症に関与するカルシウム関連イオンチャネルの機能解析と創薬
    基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2019/04 -2022/03 
    Author : 山村 寿男
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2015/04 -2019/03 
    Author : Yamazaki Daiju; Goto Motohito; Takahashi Riichi; Yamamoto Shinichiro; Yamamura Hisao
     
    To investigate the TRIC-B function in various cells and tissues, we generated conditional TRIC-B deficient mice instead of conventional TRIC-B knockout mice which died immediately after birth due to impairement of pulmonary alveolous. First, we generated heart-specific TRIC-B deficient mice. Second, we generated mTRIC-B deficient ES cells and differntiated to the central nervous system cell lineage using with the neurosphere method. In heart-specific TRIC-B deficient mice, treatment of tamoxifen decreased gene expression of Tric-b in the heart. In addition, it was suggested that lack of TRIC-B may contribute to the differentiation process to the central nervous system cell lineage.
  • ミトフュージンを中核とした細胞内酸素およびカルシウム制御機構の解明
    新学術領域研究(研究領域提案型)
    Date (from‐to) : 2017/04 -2019/03 
    Author : 山村 寿男
  • 門脈圧亢進症に関与するTMEM16チャネルの発現および機能解析
    基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2016/04 -2019/03 
    Author : 山村 寿男
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2018/03 
    Author : Imaizumi Yuji
     
    To develop a new ion channel-targeted drug screening system for high throughput screening (HTS) assay, we have established HEK293-based “test cell” expressing a mutated Na+ channel lacking inactivation and a K+ channel (Kir2.1) that hyperpolarizes the membrane potential (PCT/JP2011/064967). We found that only treatment of the test cells with Ba2+ is enough to induce action potential and cell death. Then two-pore domain potassium (K2P) channels were additionally expressed in the test cells because K2P channels are involved in progression of various disease and thought to be druggable targets. In this system, both activating and inhibitory effects of drugs on K2P channels can be easily and accurately estimated using simple cell death assay. IC50 values of these blockers acquired by both manual and automated process were close to those obtained using patch-clamp recordings. Now drug screenings using compound library are in progress.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/04 -2018/03 
    Author : Imaizumi Yuji; Higuchi Tsunehiko; Asai Kiyofumi; Hirono Syuichi
     
    The present study revealed that in non-excitable cells such as chondrocytes andendothelial cells, Ca2+-activated K+ (KCa) channels and store-operated Ca2+ (SOC) channels play significant roles in the positive feedback mechanism for the regulation of intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i). This [Ca2+]i elevation forms cellular responses to various types of stimulations in physiological conditions or gets involved in pathological process. In chondrocytes, it is demonstrated that ion channels, such as large-conductance Ca2+-activated K+ (BK) channels, Ca2+-release-activated Ca2+ (CRAC) channels, ClC-3 and ClC-7, are involved in progression of osteoarthritis. In brain capillary endothelial cells, hypoxic stress induces the up-regulation of Kir2.1, augment of positive-feedback mechanisms and promotion of cell proliferation. These events may play a role in disruption of blood-brain-barrier after cerebral hypoxia.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2014/04 -2016/03 
    Author : Imaizumi Yuji; YAMAMURA Hisao; SUZUKI Yoshiaki
     
    In the present study, we developed a novel screening system for drugs acting on ion channels. The achievements of results in this study are as follows; (1) We established a recombinant cell line co-expressing mutant Nav1.5 and Kir2.1 (IFM/Q3+Kir). Electrical stimulation (ES) of the cell line induced prolonged action potentials and subsequent cell death. Furthermore "third" ion channel (Kv,K2P or α7-nicotinic receptor) that are candidates for therapeutic targets was expressed in IFM/Q3+Kir. In these cells, drugs that modulate the third ion channel activity can change the mortality of the cells after ES. MTT assay using already-known drugs acting on the "third" ion channels demonstrated that dose-response curves obtained from our new system are as accurate as those obtained from patch-clamp recordings. (2) We developed a new device that enables us to stimulate the recombinant cell lines cultured on 96 well plates with ES. Thus, our new system is available for high throughput screening.
  • カルシウム活性化クロライドチャネルTMEM16の新規修飾サブユニットの同定
    基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2013/04 -2016/03 
    Author : 山村 寿男
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2011/11 -2014/03 
    Author : IMAIZUMI Yuji; OHYA Susumu; YAMAMURA Hisao; HIGUCHI Tsunehiko; ASAI Kiyofumi; HIRONO Syuichi
     
    The present study revealed that, in non-excitable cells such as endothelial cells, lymphocytes, chondrocytes and airway cilliated cell, Ca2+-activated K+ (KCa) channels and store-operated Ca2+ (SOC) channels play significant roles in the positive feedback mechanism for the regulation of intracellular Ca2+ concentration ([Ca2+]i). This [Ca2+]i elevation elicites cellular responses to various types of stimula under physiological conditions or is involved in pathological processes. In brain capillary endothelial cells and chondrocytes, Ca2+-release activated Ca2+ channel is a major component of SOC channels and regulates cell proliferation. In T lymphocytes isolated from inflammatory disease model mice, the change in expression level of intermediate-conductance KCa channel is related to pathological processes. In ciliated cells, ATP-sensitive K+ channel contribute to the positive feedback mechanism for [Ca2+]i, and facilitate ciliary movement and consequently promote airway clearance.
  • 血管平滑筋のカルシウムマイクロドメインを安定化させる新規足場構造の同定
    若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2011/04 -2013/03 
    Author : 山村 寿男
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2011 -2012 
    Author : IMAIZUMI Yuji; OHYA Susumu; YAMAMURA Toshio
     
    To provide a simple but high throughput screening method for compounds acting on ion channels, a new recombinant cell line, in which single action potential (AP) induced cell death, was produced by gene transfection. Mutated human cardiac Na^+channel Nav1.5 (IFM/Q3), which shows extremely slow inactivation, and wild type inward rectifier K^+channel, Kir2.1 were stably co-expressed in HEK293 cells (IFM/Q3+K_2.1). In IFM/Q3+K_2.1, application of single electrical stimulation (ES) elicited a long AP lasting over 30 s and led cells to die by over 70 %, while HEK293 co-transfected with wild type Nav1.5 and K_2.1 fully survived. The additional expression of hERG K+channels in IFM/Q3+K_2.1 shortened the duration of evoked AP and, thereby, markedly reduced the cell death. The treatment of the cells with nifekalant, E-4031, cisapride, terfenadine and verapamil, hERG channel inhibitors, recovered the prolonged AP and dose-dependently facilitated cell death upon ES. Results indicate the high utility of this cell system for hERG K+channel safety assay. Moreover, to develop a screening system for blockers of voltage-gated Kv1.3 and Kv1.5 channels, new cell lines co-expressing IMF/Q3, K_2.1 and Kv1.3 or Kv1.5 were introduced as IFM/Q3+K_+Kv1.3 and IFM/Q3+K_+Kv1.5, respectively. Co-expression of Kv1.3 or Kv1.5 to IFM/Q3+K_ shortened the evoked APs and prevented the cell death. In the presence of margatoxin, a selective Kv1.3 blocker, ES induced the cell death in IFM/Q3+K_+Kv1.3, but not in IFM/Q3+K_+Kv1.5. In the presence of 4-aminopyridine, a non-selective Kv channel blocker, ES application elicited cell death in both cell lines. The IC50s of acacetin, a Kv1.5 blocker, and citalopram, a 5-HT uptake-inhibitor, in IFM/Q3+K_+Kv1.3 were almost identical to those in IFM/Q3+K_+Kv1.5. It was, thereby, found that acacetin and citalopram block both Kv1.3 and Kv1.5 without significant selectivity. The new cell lines for hERG, Kv1.3 or Kv1.5 channel inhibition assay fit to the high-throughput screening because of its simplicity, accuracy and high cost-performance.
  • 血管平滑筋カルシウムマイクロドメインを構成する新規分子群の一分子可視化解析
    若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2009/04 -2011/03 
    Author : 山村 寿男
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2008 -2010 
    Author : IMAIZUMI Yuji; OHYA Susumu; YAMAMURA Hisao; ASAI Kiyofumi; HIGUCHI Tunehiko
     
    The present study revealed that functional expression of Ca^<2+>-activated K+ (BK, IK, SK) channels in non-excitable cells, such as chondrocytes, vascular endothelial cells and T-lymphocytes, substantially contributes to sustained increase in intracellular Ca^<2+> concentration in response to various types of stimuli. We proved that Ca^<2+>-activated K+ channels play the central roles in the positive feedback mechanism for the regulation of intracellular Ca^<2+> concentration via the membrane hyperpolarization, which increases the driving force of store-operated Ca^<2+> influx through non-selective cation channels.
  • 痙攣性疾患治療薬としてのカルシウム活性化カリウムチャネル開口薬の探索
    若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2007/04 -2009/03 
    Author : 山村 寿男
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2008 -2009 
    Author : 今泉 祐治; 大矢 進; 山村 寿男
     
    細胞膜上でイオンチャネルは他分子と特定の分子複合体(トランスポートソーム)を形成して、初めて正常な生体内機能を果たしている場合の多いことが明らかになりつつある。本研究は、平滑筋、およびペースメーカー細胞としての間質系カハール細胞、非興奮性細胞としての軟骨細胞におけるCa^<2+>活性化K^+チャネル(BKチャネルなど)とその他の細胞膜上のイオンチャネルやトランスポーターやカベオリン、更には小胞体膜上のリアノジン受容体との分子間連関の可能性とトランスポートソームの実体を一分子可視化法により明らかにすることを、目的としている。蛍光タンパクでラベルされたこれら分子の遺伝子を上記細胞に導入・発現させ、全反射顕微鏡で可視化するとともに、その機能を電気生理学的に解析した。 (1) リアノジン受容体とBKチャネルの機能連関を可視化するとともに、男性ホルモンによる発現調節機構を明らかにした(J Pharmacol Sci, 2009)。 (2) 軟骨細胞由来の培養細胞において、細胞内Ca2+濃度制御機構において、非選択的陽イオンチャネルとの機能連関により、BKチャネルなどのCa^<2+>活性化K^+チャネルが重要な役割を果たしていることを明らかにした(Am J Physiol, 2010)。またCl^-チャネルとの機能連関を明らかにした(J Pharmacol Sci, 2010) (3) Na^+-Ca^<2+>交換体を高発現したマウス膀胱平滑筋において、その生理機能を明らかにした。(J Pharmacol Sci, 2010)
  • デジェネリンファミリーに属する新規遺伝子の機能解析とその関連疾患に向けた創薬
    若手研究(B)
    Date (from‐to) : 2005/04 -2007/03 
    Author : 山村 寿男
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2006 -2007 
    Author : 今泉 祐治; 大矢 進; 山村 寿男; 村木 克彦
     
    <細胞内CAa^<2+>信号の電気信号への変換機構におけるトランスポートソーム機能と構造実体の解析>2型リアノジン受容体(RyR2)異型接合性欠損マウス膀胱平滑筋を用いてRyR2の寄与を明らかにした。膀胱平滑筋においてRyR2を介した自発Ca^<2+>遊離(Ca^<2+>spark)の発生とそのCa^<2+>信号をSTOCsという電気信号に変換するトランスポートソーム機能は,尿貯留・排泄調節という膀胱機能発現において根源的な果たす役割を果たすことが示され,当該トランスポートソームの実体はカベオラ構造内に存在することが強く示唆された。さらにこのような信号機構がカハール間質細胞において生じ,ペースメーカー電位発生の根源となっている可能性を再構築系を用いて明らかにした。 <大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(BK)チャネルのβサブユニット特異的開口物質の発見>電位感受性蛍光色素のDiBAC_4(3)および関連オキソノール色素にBKチャネルβ1およびβ4サブユニット選択性(β2には無効)を有するBKチャネル開口作用があることを発見し,創薬の可能性を示した。 <一分子可視化によるCa^<2+>信号から電気信号への変換トランスポートソームの機能解析>トランスポートソームにおけるCa^<2+>信号から電気信号への変換に関する分子機構解明における新たな手法として一分子レベルでの可視化技術を導入した。全反射蛍光顕微鏡とホールセルクランプ法の併用により,電位固定化で細胞膜直下200nm以内でのナノスケールの蛍光分子動態が測定可能となった。また記録電極からCa^<2+>蛍光色素Fluo4を細胞内に導入し,脱分極刺激時の膜直下の局所Ca^<2+>濃度変化をナノスケールで計測することが可能となった。この方法を用いて電位固定化でのチャネルを中心としたトランスポートソーム機能の定量的ナノイメージング解析を行った。トランスポートソームの信号変換分子機構を解明する上で一分子可視化技術は画期的な技術となる可能性を示した.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2005 -2007 
    Author : IMAIZUMI Yuji; OHYA Susumu; YAMAMURA Hisao; TOGARI Akihumi
     
    In excitable cells, such as CNS neurons, negative feedback regulation systems for intracellular Ca^<2+> homeostasis work to prevent Ca^<2+> overlord, when excess excitability and resulting excess Ca^<2+> influx occurs. Activation of Ca^<2+> activated K+ (Kca) channels is know to be one ` of the most important components responsible for the negative feedback regulation of [Ca2^+]_i in excitable cells. This project was undertaken to elucidate the molecular mechanism for the regulation of Kca channel activity and to search changes in the regulation diseases. The goal of this project is to find out molecular seeds targeting on K_ca channels in some diseases. The following development was obtained during the research period. (1) It was found that small conductance K_ca (SK) channel in vascular endothelial cell lines originally derived from bovine blood-brain barrier has significant functional role in endothelial; proliferation stimulated by ATP presumably released from astrocytes in CNS. (JBC,2006; J Pharmacol Sci, 104, 2007). (2) The deep impact of ryanodine receptor type2 (RyR2) to the mechanism for negative feedback regulation of [Ca^<2+>], via spontaneous Ca^<2+> release(Ca^<2+> spark) from sarcoplasmic reticulum and subsequent activation of large conductance Kca (BK) channel was found using urinary bladder smooth muscle cells from wild type and RyR2 heterozygous KO mice. A line of evidence indicates that RyR2 contributes to the bladder continent as 'a key molecule regulating resting membrane potential and muscular tonus as well as excitation-contraction coupling (J Physiol, 2007, J Pharmacol Sci, 103, 2007). (3) It was found that potential sensitive oxonol dyes act as potent BK channel openers. It is the first synthesized compound which shows opening property selective to BK81 and 84 subunits over BK62. The oxonol compounds may be a seed of 8 subunit selective BK channel opener (Mol Pharmacol, 2007). (4) It has been known that the contractile responses of isolated large arteries from spontaneously hypertensive rats (SHR) to agonists are markedly potentiated in low pH bathing solution. It was found that the enhanced expression of BK channels in arterial smooth muscles of SHR and its sensitivity to extracellular pH are responsible for the acid pH induced potentiation of contraction (Am J Physiol, 2007).
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2005 -2006 
    Author : 今泉 祐治; 大矢 進; 山村 寿男
     
    全反射蛍光顕微鏡を利用して、生きた細胞内で機能している細胞内小器官、特に小胞体の膜上に存在する特定の蛋白質(特にはリアノジンCa^<2+>遊離チャネル)のリアルタイムでの機能を一分子可視化法により、解明することを試みた。さらにその技術を一般化し、その他の小胞体上の蛋白質、あるいはその他のオルガネラ(ミトコンドリアなど)の膜表面蛋白を一分子可視化し、その機能解析に新分野を切り開くための端緒とするべく検討した。 (1)膜電位固定下で平滑筋細胞膜上の1分子のまたは凝集した分子群のCa^<2+>チャネルが脱分極で開口することにより、細胞膜直下の筋小胞体からのリアノジン受容体を介したCa^<2+>遊離を可視化することに成功した(07年日本薬理学会年会発表;論文投稿準備中)。 (2)YFPでラベルされた2および3型リアノジン受容体をHEK293細胞に発現させ、リアノジン受容体開口による自発的Ca^<2+>遊離現象を一分子可視化することを試行している。 (3)CFPラベルされた大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+チャネルをHEK293細胞に発現させ、機能的クラスター形成の過程を一分子可視化法により明らかにした。また(2)と同時に発現させることにより両分子の機能連関の可視化を検討している。
  • デジェネリンファミリーに属する新規遺伝子のクローニングおよび機能解析
    特別研究員奨励費
    Date (from‐to) : 2002/04 -2005/03 
    Author : 山村 寿男

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