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HASHITA Tadahiro

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Clinical Pharmacy　Lecturer
Last Updated :2024/04/18

Researcher Information

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Research Interests

  • 生体模倣システム（MPS）   platelet   drug metabolism   iPS stem cells   Blood brain barrier   

Research Areas

  • Life sciences / Clinical pharmacy

Academic & Professional Experience

  • 2015/10 - Today  Nagoya City University薬学部 臨床薬学教育研究センター講師
  • 2013/08 - 2015/09  Gunma UniversityFaculty of Medicine助教
  • 2011/04 - 2013/07  Gunma UniversityUniversity Hospital, Department of Pharmacy助教
  • 2008/04 - 2011/03  Shinshu UniversityShinshu University Hospital, Division of Pharmacy薬剤師

Education

  • 2004/04 - 2007/03  Toyama Medical and Pharmaceutical University  大学院 薬学研究科 博士後期課程

Association Memberships

  • THE JAPANESE SOCIETY FOR REGENERATIVE MEDICINE   JAPANESE SOCIETY OF CHEMOTHERAPY   THE JAPANESE SOCIETY FOR THE STUDY OF XENOBIOTICS   日本医療薬学会   THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN   

Published Papers

Books etc

  • 松永 民秀; 坡下 真大; 岩尾 岳洋 (Joint work41(2);134-8)実験医学増刊・(株)羊土社 2023/02 9784758104081 
    医薬品開発には多額の研究開発費と長い年月が必要とされる.創薬研究における予測精度を高める1つの手法としてマイクロ流体デバイスを用いて生体内環境を模倣したmicrophysiological system(MPS:生体模倣モデル)が,創薬研究において重要となる臓器・組織を中心に研究開発が進んでいる.本稿では今後どのように研究が進展し,創薬研究に利用されようとしているのか,マイクロ流体デバイスを用いたMPSについてわれわれの開発研究を紹介しつつ,これまでの経緯と今後の展望について概説する.(著者抄録)
  • 名市大ブックス 4巻, 変化するワクチン
    明石恵子; 中村 敦; 坡下真大; 大原弘隆; 木村和哲; 川出義浩; 野村孝泰; 鈴森伸宏; 林祐太郎; 山田敦朗; 徐 民恵; 山下純也; 安川 力; 間瀬光人; 中根明宏 (Joint work18-29)中日新聞社 2020
  • 岩尾岳洋; 坡下真大; 松永民秀 (Joint work35(4);319-330)Drug Delivery System・じほうビジネスサービス 2020 
    薬物の膜透過性の評価に生体由来の初代ヒト腸上皮細胞と脳毛細血管内皮細胞(BMECs)を使用することが望ましいが、低い生存率や細胞の寿命が短いなど使用において制限がある。加えて、医薬品候補化合物の薬物動態試験や安全性試験などの創薬研究のために、初代ヒト腸管上皮細胞やBMECsを入手することは非常に困難である。ヒトの小腸および血液脳関門(BBB)における薬物動態を正確に予測するには、生体由来の正常なヒト腸管上皮細胞やBMECsと同等の機能を有するヒト人工多能性幹(iPS)細胞由来の腸上皮細胞および脳毛細血管内皮細胞様細胞の開発が必要とされている。本総説では、創薬研究支援モデルを構築するために、iPS細胞から腸管上皮細胞、腸管オルガノイドおよびBMECの作製について筆者らの研究を中心として紹介する。(著者抄録)
  • 臓器チップ（Organ-on-a-chip）システムの開発
    坡下真大; 松永民秀 (Joint work47(1);30-33)Histo-Logic・サクラファインテックジャパン株式会社 2019
  • 臨床検査データブック
    荒木拓也; 坡下真大; 山本康次郎; 麿; 黒川清 編 (Joint work750-770)医学書院 2015
  • 佐久間勉; 坡下真大; 根本信雄 (Joint work49(8);25-30)(株)じほう 2007
  • 佐久間勉; 坡下真大; 根本信雄 (Joint work3(5);515-520)(株)じほう 2006

Conference Activities & Talks

  • 創薬応用を目指したiPS細胞由来血液脳関門モデルの開発  [Invited]
    坡下真大
    日本実験動物代替法学会総会第35回大会  2022/11
  • 創薬応用を目指したiPS細胞由来血液脳関門モデルの開発  [Invited]
    坡下真大
    日本薬物動態学会第37回年会  2022/11
  • 血液脳関門(BBB)モデルを目指したヒトiPS細胞由来脳毛細血管内皮細胞の開発と課題  [Invited]
    坡下 真大
    実験動物代替法学会 第32回年会  2019/11

MISC

Industrial Property Rights

  • 松永 民秀, 坡下 真大, 青木 啓将  公立大学法人名古屋市立大学  201803012687394929
  • 特許第7251812号:多能性幹細胞から脳毛細血管内皮細胞への分化誘導方法  
    松永民秀, 坡下真大, 山下美紗季

Research Grants & Projects

  • 圧力駆動型生体模倣システムを活用した血液脳関門培養モデルの確立と薬剤中枢移行性評価試験法の開発
    AMED：再生医療・遺伝子治療の産業化に向けた基盤技術開発事業
    Date (from‐to) : 2022/04 -2027/03
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 坡下 真大; 松永 民秀; 諫田 泰成
     
    運動ニューロンが障害を受ける筋萎縮姓側索硬化症(ALS)の脳内神経変性部位において、血液脳関門(BBB)が破綻していることが近年報告されており、神経変 性要因の一つと考えられている。脳毛細血管内皮細胞、脳ペリサイト、アストロサイトから構成されるBBBの破綻には、炎症反応を活性化するミクログリアが関 与していると考えられているが、ミクログリアによる炎症反応がどうのようにBBBを破綻させているのかは分かっていない。本研究では、ALSにおけるBBB破綻の メカニズムを解明するために、iPS細胞から構築したBBB構成細胞とALS患者iPS細胞由来ミクログリアを共培養した炎症反応模倣in vitro BBB評価系を構築することを目的としている。 本年度は、健常人iPS細胞から分化誘導した血管内皮前駆細胞およびペリサイトを、セルカルチャーインサート内にて共培養できる条件設定を行い、経内皮電気抵抗値が上昇する共培養法を確立した。現在、健常人iPS細胞由来ミクログリアおよび健常人iPS細胞由来アストロサイトとの共培養法の確立を目指している。また、健常人iPS細胞からミクログリア前駆細胞の分化誘導に成功し、前駆細胞を増殖させる低分子化合物の検討を行っている段階である。加えて、ALS患者iPS細胞を本年度後半に入手することができたため、現在、ALS患者iPS細胞からミクログリアへの分化誘導の検討を行っている。
  • 医薬品の脳内移行性を評価可能な３次元血液脳関門（BBB）デバイスの開発
    AMED：再生医療・遺伝子治療の産業化に向けた基盤技術開発事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2022/03
  • iPS細胞由来巨核球を用いた多検体血小板減少評価系システムの構築
    第一三共：TaNeDS
    Date (from‐to) : 2018/11 -2021/03
  • 分化制御培養法によるiPS細胞由来血液脳関門モデル細胞の安定的な製造・供給体制の構築
    AMED：再生医療の産業化に向けた評価基盤技術開発事業
    Date (from‐to) : 2017/10 -2020/03 
    Author : 坡下 真大
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2017/04 -2020/03 
    Author : Hashita Tadahiro
     
    後日報告します。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2015/04 -2018/03 
    Author : YAMAMOTO KOUJIROU
     
    To establish a method of dosage adjustment for darunavir (DRV) based on pharmacokinetic theory, we analyzed the correlation between DRV levels in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and plasma. An in vitro kinetic study using MOLT-4 cells was performed to assess the contribution of RTV to the intracellular accumulation of DRV. We found a poor correlation between intracellular DRV and plasma DRV levels in patients receiving HAART. The efflux rate of DRV from cells was slow; therefore, the concentration of DRV in PBMCs may reflect average exposure to the drug and clinical efficacy. The contribution of carrier-mediated transport systems on the biliary elimination of gadoxetate was examined. The geometrical isomer with specific conformation corresponding to 22.6% of gadoxetate was eliminated into bile in rats via a carrier-mediated transport system no later than 30min after intravenous injection.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2013/04 -2017/03 
    Author : Nakamura Tomonori
     
    In collaboration with Department of General Medicine at Gunma University Hospital for the purpose of establishing the evaluation method of efficacy and safety of combination use of Japanese traditional medicines and Western medicines, and verifying combination case of Japanese medicine for avoiding side effects of Western medicines. Then, it was found that after the operation of gastric or colorectal cancer, it was possible to promote gastrointestinal motility, antiemetic effect and etc by using Daikenchuto with mosapride citrate. In collaboration with the Center for Kampo Medicine, Keio University School of Medicine, the onset of pseudoaldosteronism in licorice and glycyrrhizin preparations is more frequent in patients with high direct-bilirubin (D-Bil) and low albumin values, and the accuracy was higher in high D-Bil values. In collaboration with the National Cancer Center Hospital East, it was suggested that Shiteito suppressed the anticancer drug-induced serious hiccups .
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2015/03 
    Author : YAMAMOTO Koujirou; HASHITA Tadahiro; AOMORI Tohru
     
    The highly sensitive measurement method with very small amount of sample is essential for a noninvasive therapeutic drug monitoring. In addition, blood sample is not separated to plasma and blood cell in spot sampling, which is usually utilized for small amount blood sampling. Therefore, the evaluation of the distribution of drug to blood cell is necessary to understand the relationship of measured concentration with noninvasive sampling and conventional blood sampling. In this study, we established the highly sensitive quantitation method for darunavir, an anti HIV drug to determine the drug concentration in blood and blood cell. Large inter-individual variability was observed in blood cell / plasma concentration ratio of darunavir, which suggests the contribution of some drug transporter function.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    Date (from‐to) : 2012/04 -2014/03 
    Author : HASHITA Tadahiro
     
    The aim of this study is to elucidate the mechanism of thrombocytopenia by molecular target drug. In this study, we found the decrease of CD33 positive cells by VEGF. Therefore, we found the differentiation to megakaryocyte differed by the differentiative medium. At present, we continue to study with megakaryocytes.
  • 日本学術振興会：奨励研究
    Date (from‐to) : 2008/04 -2009/03 
    Author : 坡下 真大
     
    1. 研究目的:がん化学療法におけるテーラーメイド医療の研究の多くは、遺伝子多型を解析することで、個別に対応した抗がん剤療法を行うことを目的としている。しかし、遺伝型と表現型は一致しないことがあるため、遺伝子多型解析の結果を臨床に応用できることは、現時点では稀である。従って、生体内に類似した環境で培養できる癌細胞そのものを用いる解析は、有用であると考えられる。本研究では、患者から得られた癌細胞を培養し、抗がん剤に対する感受性を、多チャンネル培養細胞解析測定装置を用いて解析するシステムを構築することを目的とした。 2. 研究方法:ヒト肝がん細胞のHepG2細胞を用いて、多チャンネル培養細胞解析測定装置による細胞増殖のモニタリングを行った。また、乳癌患者から摘出手術で得られた癌組織を細かく刻み、濃度勾配遠心法にて癌細胞を分離した。その後、ゲル素材を用いて三次元的に細胞を培養した。1週間培養後、細胞を回収し、コラーゲンコートを施したディッシュに播種し、その後20日間培養した。 3. 研究成果:多チャンネル培養細胞解析測定装置により、HepG2細胞増殖の良好なモニタリングが可能となった。そこで、乳癌患者のがん細胞について検討する前に培養法について検討した。乳癌患者から得られる組織は1cm^3程度であるが、その組織から得られる癌細胞は少量である。そのため、細胞回収日初日から解析を行うことは難しく、一旦癌細胞を培養、増殖する必要があることが判明した。乳癌患者から得られた細胞を三次元的に培養することで、乳癌細胞培養系に混入してくる線維芽細胞の増殖をある程度抑えることができた。また、その細胞を、コラーゲンコートを施したディッシュに再度播種したが、培養20日程度まで線維芽細胞の増殖を認めなかった。現在、線維芽細胞の増殖が認められ始める培養20日目ごろまでに、解析できるよう験方法を改良中である。

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