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Advance

YOSHIDA Michihiro

    Graduate School of Medical Sciences Core Laboratory　Lecturer
Last Updated :2024/04/05

Researcher Information

Research funding number

  • 20636328

J-Global ID

Research Interests

  • バイオマーカー研究   消化器癌診断と治療   胆膵内視鏡診断と治療   

Academic & Professional Experience

  • 2020/04 - Today  Nagoya City UniversityGraduate School of Medical Sciences Department of Gastroenterology and Metabolism講師
  • 2016/07 - 2020/03  Nagoya City UniversityGraduate School of Medical Sciences助教
  • 2016/04 - 2016/06  Nagoya City UniversityGraduate School of Medical Sciences臨床研究医
  • 2013/08 - 2016/03  Emory University School of MedicineDivision of Digestive DiseasesPostdoctoral researcher

Published Papers

MISC

Research Grants & Projects

  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 宮部 勝之; 赤津 裕康; 吉田 道弘; 井之上 浩一
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 吉田 道弘; 志村 貴也
     
    miRNAと糖鎖に注目した発現解析で、まずmiRNAを優先して解析する。 日常臨床では、臨床検体として同意の得られた患者から胆汁および血清を採取する。 胆汁中miRNA解析ではERCP施行時、カテーテルを用いて胆管から直接胆汁を吸引採取する。採取後速やかに遠心分離して上清を回収し、ガラスフィルター法を用いエクソソームを単離捕捉する。エクソソームからRNA抽出し、DNAマイクロアレイを用い網羅的比較解析を行う。同時に取得した血液サンプルも同様の工程を経てRNAを抽出し、併せて比較解析する。 まず臨床情報を確認し、年齢・性別がマッチした10例の胆道癌症例と10例の総胆管結石症例の胆汁・血液サンプルの抽出に成功したため、解析を開始した。総胆管結石症例と比較し、癌症例において統計学的に有意に高い・低い発現を示すmiRNA群の同定に成功した。興味深いことに、その候補miRNAは血清サンプルを用いた比較解析では有意な群として抽出されず、胆汁に特異的なマーカーの可能性が示唆された。 今年度の問題点として、新型コロナ感染症のため解析工程上の試薬の購入やサンプル移送、度重なる緊急事態宣言発令による技術協力者の移動の制限を余儀なくされ、当初予定していたスケジュールから大幅に遅れている。さらに、病院でのコロナ診療を優先する方針のため胆道疾患患者の入院受入数の制限もみられ、予定していた胆汁および血清採取のペースに至っていない。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2019/04 -2023/03 
    Author : 宮部 勝之; 吉田 道弘
     
    Silmitasertibはセリン・スレオニンキナーゼの一種であるCK2の阻害薬であり、経口摂取可能な上、CK2 subunitのATP結合部位に競合的に作用することで、主にPIK3/Akt pathwayのリン酸化を阻害し腫瘍増殖を抑えるとともに、GEMやCDDPの抵抗性を司るDNA修復酵素MDC1およびXRCC1のリン酸化をも阻害し、抗がん剤感受性を増強させる効果も併せ持つ。申請者らが施行した胆管癌xenograftを使用した前臨床試験にて、SilmitasertibがGEM+CDDPへの上乗せ効果を認めた一方で、投薬経過中に薬剤抵抗性の獲得が観察された。また、2021年度にはSilmitasertibの胆管癌に対するPhase Ib/II臨床治験の結果が報告され、有望な結果であった。 すでにSilmitasertibおよびGEM+CDDPを投与されたマウス、GEM+CDDPを投与されたマウス、コントロールのマウスより得られたxenograftからそれぞれ3例ずつDNAを抽出しExome sequenceを行い、遺伝子変異などの違いを調べたところ、GEM+CDDPとGEM+CDDP+Silmitasertibの比較においてPGLYRP2、PCDH86などの遺伝子増幅も明らかにされた。 現在、胆管細胞株HUCCT1にSilmitasertibを低濃度から投与後、繰り返しSilmitasertibの濃度を倍増させて細胞継代し、抵抗性株を作成しながら、Exome sequenceにて明らかになった遺伝子を通常の胆管癌細胞株および薬剤耐性獲得胆管癌細胞株に遺伝子導入する、in vitroの実験を行っている。transfectionやRNA干渉を駆使しながら遺伝子導入した細胞株の機能解析を行い、薬剤耐性への関与が明らかになった時点でin vivo実験を予定していく。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2017/04 -2023/03 
    Author : 内藤 格; 吉田 道弘; 加藤 晃久
     
    GnP療法が施行された膵癌75例の超音波内視鏡下生検（EUS-FNA）病理組織検体を用いてclassⅢβ-tubulin（TUBB3）染色を施行し、TUBB3の発現とGnP療法の治療効果や無増悪生存期間(PFS)との関連性につき検討を行った。病勢制御率(DCR)は、TUBB3陰性群において有意に高値であり、無増悪生存期間（PFS）もTUBB3陰性群において有意に延長し、PFSにおける多変量解析においても、TUBB3発現(hazard ratio, 2.41; p=0.026)が独立した関連因子であることを明らかにした。この結果により、TUBB3発現がGnP療法の効果予測因子になり得る可能性が示唆されたが、TUBB3発現がGnP療法以外の化学療法の効果予測因子である可能性や膵癌の予後不良因子である可能性もあるため、GnP以外の化学療法におけるTUBB3発現と化学療法の治療効果や予後との関連性を検討する必要があると考えた。 次に、First Line としてGnP療法を施行した78例とFFX療法を施行した33例を対象とし、TUBB3の発現とGnP及びFFX療法における奏効率(RR) 、DCR、PFS及び全生存期間(OS)との関連性につき検討した。GnP療法の78症例では、TUBB3低発現58例(74.4%)、高発現20例(25.6%)であり、 RRに差は認めないものの、 DCRはTUBB3低発現群において有意に高率であった(79% vs. 50%; p=0.026)。またPFSやOSもTUBB3低発現群において有意に延長した(log rank test, p=0.023, p=0.005)．一方、FFX療法の33例においてはRR、DCR、 PFS、OSいずれの項目においても差を認めず、TUBB3の発現はGnP療法における治療効果予測因子として有用であると考えられた。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2017/04 -2021/03 
    Author : Yoshida Michihiro
     
    Peritoneal dissemination and malignant ascites in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) patients represent a major clinical issue. Lysophosphatidic acid (LPA) is a lipid mediator that modulates the progression of various cancers. Based on the increasing evidence showing that LPA is abundant in malignant ascites, we focused on autotaxin (ATX), which is a secreted enzyme that is important for the production of LPA. This study aimed to elucidate the importance of the ATX-LPA axis in malignant ascites in PDAC and to determine whether ATX works as a molecular target for treating peritoneal dissemination. Many findings obtained through this study demonstrated that ATX in ascites works as a promotor of peritoneal dissemination, and the targeting of ATX must represent a useful and novel therapy for peritoneal dissemination of PDAC.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2020/03 
    Author : Miyabe Katsuyuki
     
    We investigated drug resistance mechanism for Fiber Growth Factor Receptor (FGFR) inhibitors on cholangiocarcinoma. In an in-vitro study, we generated a cell line which possessed drug resistance against FGFR inhibitors using a KMCH cell stain harboring the fibroblast growth factor receptor (FGFR) amplifications. Additionally, we are analyzing what mechanisms are associated with drug resistance for FGFR inhibitors using the cell line. In an in-vivo study, Copy Number Variation (CNV) analysis was performed using patients-derived xenografts (PDX) administered FGFR inhibitors (Ponatinib or BGJ398) and possessed drug resistance against the inhibitors. Compared with control PDXs, the drug-resistance PDX had some specific gene aberrations. Furthermore, a total of 22 gene aberrations were detected by the comparison between the PDX and a real human tissue sample administered Ponatinib. We are further investigating the role of detected genes by exome sequence using the PDX samples.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2013/04 -2017/03 
    Author : YOSHIDA Michihiro; Yun Chris
     
    We identified two promising factors, Lysophosphatidic acid receptor 2 (LPA) and Na+/H+ exchange regulatory factor 2 (NHERF2) which have some funcions to regulate AR and induce chemoresistance. However, the analysis with clinical samples showed that AR expression did not contribute poor prognosis and the additional laboratory investigation was not able to detect AR nuclear translocation in pancreatic cancer cell lines, which required the revision of our initial study design. We focused on LPA2 and NHERF2 as the oncogenic and chemoresistant factor in colon cancer, instead of pancreatic cancer. We kept experiments and got data which showed LPA2 and NHERF2 had specific functions in terms of carciogenesis and chemoresistance. In addition, we performed SNPs and IHC analysis in pancreatic cancer patients and found p53 and MDM2 as specific biomarkers.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2012/04 -2016/03 
    Author : Shimura Takaya; EBI Masahide; YOSHIDA Michihiro; HIGASHIYAMA Shigeki
     
    HB-EGF expression, not intracellular localization of HB-EGF-CTF, in the tumor was one of the predictive factor for anti-EGFR therapy against KRAS wild type metastatic ｃolorectal cancer, as well as other EGFR ligands including amphiregulin, TGF-a, epiregulin (Yoshida M, Shimura T, et al. J Cancer Res Clin Oncol.2013: 367-78). Urinary level and tumor expression of ADAM12, which regulates HB-EGF-CTF nuclear translocation, is a useful biomarker for early diagnosis of gastric cancer(Yoshida M, Shimura T, et al. J Cancer Res Clin Oncol.2013: 367-78).

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