MF Researcher Database

Researchers Database

Advance

YAMAKAWA Kazuhiro

    Professor
Last Updated :2024/04/26

Researcher Information

Degree

  • Ph.D.（Osaka University）

URL

Research funding number

  • 30241235

ORCID ID

J-Global ID

Research Interests

  • disease responsible genes   intellectual disability   autism   epilepsy   

Research Areas

  • Life sciences / Psychiatry
  • Life sciences / Fetal medicine/Pediatrics
  • Life sciences / Medical biochemistry

Published Papers

MISC

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : 山川 和弘
     
    電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット２型Nav1.2をコードする遺伝子SCN2Aは自閉スペクトラム症や統合失調症などの神経発達症を有する患者で最も頻度高く新生ヘテロ機能喪失変異が見られる遺伝子である。しかし、Scn2aヘテロ欠失マウスは、新規環境下における過活動、不安行動の亢進と恐怖除去障害などの異常は示すが、他者への興味の喪失などの社会性異常などははっきりと見出されない（Tatsukawa et al., Mol Autism 10:15, 2019）。Scn2a遺伝子の全身ホモ欠失マウスは新生児期致死である。そこで、限局した脳部位でのScn2aホモ欠失により、生存可能なマウスモデルを作出し、それらにおける社会性行動異常の検出やScn2aヘテロ欠失マウスで既に見られた行動異常の再現などによる責任脳領域の同定を目指す。2021年度は、ホモfloxed-Scn2aマウス（Ogiwara et al., Commun Biol 2018）のCreリコンビナーゼを組み込んだアデノ随伴ウイルス（AAV-Cre）を打ち込むことにより社会性行動異常やプレパルス抑制の亢進などの行動異常の傾向を示すことが判明した脳領域について、更にその神経核の細胞種、上流および下流の神経核の探索を進めた。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2017/04 -2022/03 
    Author : Nukina Nobuyuki
     
    Unmyelinated fibers in the central nervous system are known to exist in hippocampal mossy fibers, cerebellar parallel fibers and striatal projection fibers. Previously, we and others reported diffuse distribution of Nav1.2, a voltage-gated sodium channel α-subunit encoded by the SCN2A gene, on unmyelinated striatal projection fibers. Mutations in the SCN2A gene are associated with epilepsies and autism. In this study, we investigated the distribution of Nav1.2 on the unmyelinated fibers in the corpus callosum and stria terminalis by immunohistochemistry and immunoelectron microscopy analysis, suggesting that diffuse localization of Nav1.2 on mid-axonal regions can be a useful marker for unmyelinated fibers. Furthermore, Scn2a KO/+ mice exhibited t a spectrum of phenotypes commonly observed in models of schizophrenia and autism spectrum disorder, suggesting that Nav1.2 has a pathological role in psychiatric disorders.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2013/05 -2018/03 
    Author : Yamakawa Kazuhiro; SUZUKI Toshimitsu
     
    Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is the most frequent epilepsy. In this study, we identified ICK (intestinal cell kinase) as the gene responsible for JME, the disease mutations interfere neuronal migration, and Ick knockout mouse showed an increased siesure susceptibility to isoflirane（Bailey et al, New Eng J Med 378:1018-28, 2018). Similarly to the EFHC1 that we previously reported as a JME gene, ICK also play roles in microtubule regulation and neural cell migration suggesting an overlapping pathomechanism for JME.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2010 -2012 
    Author : YAMAKAWA Kazuhiro
     
    To understand the molecular pathology of Down syndrome, we established a high efficient system in that mouse models with partial trisomy 16 which is syntenic to human chromosome 21. We successfully established 1) Avian cells harboring partial mouse chromosome 16 segments, 2) Mouse ES cells harboring extra partial mouse chromosome 16 derived from the avian cells, and 3) Mice from those ES cells. These resources should greatly contribute to Down syndrome studies.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2004 -2008 
    Author : KANEKO Sunao; WADA Kazumaru; OKADA Motohiro; YASUI-FURUKORI Norio; SHIMIZU Toshio; KOJIMA Toshio; UENO Shinya; FUKUSAWA Masashi; NAKAGAWA Kazuko; HIROSE Shinichi; YAMAKAWA Kazuhiro; SATOH Kei; TSUJI Shoji; KUWANO Ryozo; ARAKI Kimi; WAKABAYASHI Koichi
     
    (1)各種てんかん類型の責任遺伝子を同定し、モデル動物の基準を満たす世界初のヒトてんかん遺伝子導入モデル動物作出に成功した。このラットを用い、分子病態を解析し、病態補正の可能性、その臨界期の存在を明らかにし、根治療法開発への突破口を開いた。(2)遺伝情報から最適の抗てんかん薬(AED)の種類と至適量を選択する個別化治療開発の基本フレームを提案した。(3)てんかんの遺伝子診断用DNA chip(プロトタイプ)を世界に先駆けて開発した。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2006 -2007 
    Author : YAMAKAWA Kazuhiro; YAMAGATA Tetsshi
     
    Severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI) is caused by mutations in the SCN1A gene encoding a voltage-gated sodium channel alpha-subunit type-1, Nav1.1. The mouse with Scnla nonsence mutation (Scnla-KI) that we recently generated and reported (Ogiwara, et. al., J Neurosci 22: 5903-5914, 2007) shows severe epileptic seizures and the homozygote die within 2 weeks. In Scnla-KI mouse, no Nav1.1 protein is detected indicating that haploinsufficiency, rather than dominant-negative effects of truncated Nav1.1 proteins, is the pathological basis for SMEI. We also showed the functional defects specifically in inhibitory neurons and not in excitatory neurons. Furthermore, we found that in wild-type mouse Nev1.1 is localized at axon and somata of a subclass of inhibitory neurons, parvalbumin-positive basket cells. The Scnla-KI with B6 genetic background shows severee phenotypes compared to that wit 129 background. By using MSM mice, we identified the modifier gene locus at X-chromosome, and narrowed the region by usin the consomic mouse developed by Dr. Toshihiko Shiroishi.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2004 -2005 
    Author : YAMAKAWA Kazuhiro; OGIWARA Ikuo
     
    Recently, multiple mutations of voltage-gated sodium channel genes have been reported in patients with epilepsies including generalized epilepsy with febrile siezures plus (GEFS+) and severe myoclonic epilepsy in infancy (SMEI). Many of the mutations were reported in the SCN1A gene, but previously we reported a missense mutation of SCN2A gene in a patient with GEFS+. In this research project, we found a truncation mutation of SCN2A gene in a patient with intractable epilepsy with severe mental decline and reported in a internationally reputed journal (Kamiya et al., 2004). We also found that the truncated protein has a dominant-negative effect that possibly elucidate the disease mechanism. In order to further investigate the mechanism, we are trying to make a knock-in mouse with the SCN2A truncation mutation. The construction of the targeting vector was completed and the generation of the mice are now in trial. For the SCN1A studies, we reported a functional analysis of a mutation found in an atypical SMEI, ICEGTC (Rhodes et al., 2005). We also reported a familial case of SMEI (Kimura et al., 2005) and a new case of GEFS+ (Nagao et al., 2005).
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2002 -2003 
    Author : YAMAKAWA Kazuhiro
     
    LD is a fatal autosomal recessive epilepsy characterized by stimuli sensitive myoclonus, grand mal seizures, and progressive intellectual and neurological deterioration. The EPM2A gene has been reported to be responsible for LD. We found multiple disease mutations of EPM2A in LD patients, and also identified a subclass of LD who shows an early onset cognitive defect and correlated with EPM2A exon 1 mutations. We reported that the laforin protein encoded by the EPM2A gene has a dual-specificity phosphatase activity, associates with polyribosome, and interacts with the HIRIP5 protein with NifU-like domain. We recently generated and reported the EPM2A KO mice those develop neurodegeneration and other features similar to those of LD patients.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 2002 -2003 
    Author : 菅原 隆; 山川 和弘
     
    乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)は、0歳児の半ばに発症し、日或いは週単位の全般性強直間代発作や易変性ミオクロニー・側交代性片側間代発作等を有する重篤なてんかんである。2001年にClaesらは、7人の患者全例の電位依存性Naチャネルα-サブユニットのタイプIに遺伝子異常があることを報告した。他の調査でも非常に高い割合(70%以上)で遺伝子異常が発見され、病因遺伝子として認められた。中枢神経系の神経細胞体に発現する電位依存性Naチャネルの大多数を占めるサブタイプIのナンセンス変異やフレームシフト等の遺伝子異常は、チャネル機能を著しく欠損させ、小児期の精神運動発達に大きな影響を及ぼすと容易に推定される。しかしながら発作を誘発するメカニズムは明らかではなく、最初に遺伝子異常がもたらすチャネル機能の変化を調べる必要があった。 我々は、ライブラリースクリーニング等で採取した全長cDNAをベクターに組み込み、mutagenesis法を用いて遺伝子変異を持つナンセンス変異3種類;ミスセンス変異3種類、計6種類の変異チャネルを作成した。この変異チャネルをヒト胎児細胞に発現させ、機能異常について調べた。 パッチクランプ法を用いた電気生理学的な実験では、6種類の変異全てがNa^+電流を大きく減少させる効果を持つことを世界で初めて明らかにした。これは、同じ電位依存性Naチャネルα-サブユニットのタイプIに遺伝子異常が報告されている熱性痙攣プラスを伴う全般てんかん(GEFS+)でいわれているNa^+イオンの過剰流入と逆の変化である。この違いがSMEI特有の症状である精神運動発達遅滞や薬剤に対する耐性の誘因であるということが推定される。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2000 -2002 
    Author : HIROSE Shinichi; KANEKO Sunao; YAMAKAWA Kazuhiro; MITSUDOME Akihisa; WADA Kazumaru
     
    We have made the following discoveries based on the genetic analyses searching mutations of genes encoding ion channels expressed in the central nerve system. The specimens used were in the bank holding DNA samples obtained from patients with various epilepsy syndrome. Two novel mutations have been identified in the gene encoding a1 subunit of Na+ channel, SCN1A in patients with generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+). Furthermore, we found that the gene encoding a2 subunit of Na+ channel, SCN2A is associated with autosomal dominant epilepsy with febrile seizures plus. The mutation result in slow inactivation in the channel function thereby cause hyper inimitability of the channel. A number of mutations of SCN1A were also identified in Japanese patients with severe myoclonic epilepsy in infancy. We have done parallel studies where channel function harboring the mutations identified in the above series of study in in vitro system and transgenic animals were also generated.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2000 -2002 
    Author : KANEKO Sunao; MITSUDOME Akihisa; SANO Akira; TSUJI Shoji; ITO Masatoshi; YAMAKAWA Kazuhiro
     
    This report summarizes our own discoveries of novel mutations in the genes of various epilepsy phenotypes, and of the main results of functional analyses of the mutated genes. As a cause of benign familial neonatal convulsions (BFNC), we identified mutations of KCNQ2 and KCNQ3. The pathogenic mechanisms of age-dependent development and spontaneous remission of BFNC are associated with the interaction between age-dependent reduction of inhibitory KCNQ-channel activity and age-dependent functional switching of GABAergic-system from excitatory to inhibitory action in neonatal CNS. A mutation (Ser284Leu) of neuronal nicotinic acetylcholine receptor α4 subunit associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy caused faster desensitization of rat receptor expressed in oocytes. We identified a novel gene in the EJM1 region on chromosome 6p12-p11 in families with JME (in contribution), and also identified a previously unknown, full-length of cDNA encoding a presumably structural protein, which we named chorein, in patients with chorea-acanthocytosis. We reported that autosomal dominant epilepsy with febrile seizure plus and severe myoclonic epilepsy of infancy were associated with various mutations of genes encoding both Na^+ channel subunit (SCN1A, SCN2A) and γ2-subunit of the GABA-A receptor (GABRG2). Laforin (a cytoplasmic protein associated primarily with polyribosome) is a dual-specificity phosphatase coded by the EPM2A gene defective in Lafora's disease. Exon 1 mutations of EPM2A was associated with an early-onset cognitive deficit subphenotype. Genes responsible for common phenotypes of epilepsy have been uncovered yet, however, these will undoubtedly be discovered soon.
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1991 -1993 
    Author : 土屋 永寿; 河嶋 和子; 井内 康輝; 高橋 隆; 山川 和弘; 下里 幸雄
     
    1.肺癌発生機序に関する成果として、(1)肺癌株化細胞において第3染色体短腕の共通欠失領域3p21.3-22内に数Mbのホモ欠失領域を同定し、この領域より複数の癌抑制遺伝子候補のcDNAを単離した。そのなかには、細胞接着インテグリン分子の新しいサブユニット遺伝子も含まれており、現在これらの遺伝子につきヒト肺癌例における変異の有無を解析中で、真の癌抑制遺伝子同定もまじかいものと思われる。(2)肺癌の癌抑制遺伝子として、RB,p53,および染色体3p上の遺伝子以外に、新たに染色体9q上に扁平上皮癌の、8q上に腺癌の発生増殖と関係する癌抑制遺伝子の存在が示唆された。(3)気道上皮の分化、増殖にはビタミンAが深く関わっていることが明瞭となり、血清無添加培養による化生の誘導にもビタミンAの関与が推察された。(4)気道異型上皮の遺伝子変異の解析は、マスタードガス障害者例のような長期ホルマリン固定材料では困難であるが、最近のホルマリン固定手術例では可能なことが明かとなった。(5)アスベスト量と発癌の間には関連が認められた。 2.癌細胞の特性に関する成果として、(1)肺癌の悪性度はp53遺伝子変異の有無、L-mycのRFLP、3pの欠失、クララ細胞分泌蛋白の発現などど関係しており、これらの遺伝子変異や蛋白質発現の検索が、がんの早期診断、術後患者における高危険群の同定、治療方針の選択などに有用である可能性が示唆された。(2)HuD抗原が小細胞癌の診断マーカーとして有効か、その発現量が小細胞癌の臨床病理学的特異性と相関するか、などに関してはさらなる検索が必要がある。(3)クララ型と 型腺癌では、クララ細胞分泌蛋白陽性例が陰性例よりも予後が良好であった。 3.L-myc遺伝のタンパク質翻訳開始部位を標的としたアンチセンスDNA分子による細胞増殖の抑制は、mRNAの発現抑制ではなく、L-mycタンパク質翻訳過程の制御によるものと考えられた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1990 -1993 
    Author : 中村 祐輔; 江見 充; 堀井 明; 山川 和弘
     
    APC遺伝子の発癌過程における役割を調べるために家族性大腸腺腫症(FAP)患者に生じた多数の腺腫におけるAPC遺伝子の体細胞レベルでの異常を検索した。腺腫を大きさや異型度にしたがって3群に分類して比較したところ、APCの変異はいずれの群においても同程度に認められたことから、APCのtwo-hit変異が腫瘍の発生の初期段階において非常に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、同一患者の10個の腫瘍に認められた変異はすべて異なっていたにも関わらず、わずかに15塩基の領域(APCの全翻訳領域は8529塩基)に集中していることや正常APC遺伝子を含む染色体欠失が特定の個人にのみ認められたことから、体細胞での変異はランダムに生ずるのではなく、何らかの機序に左右されていることが示唆された。また、胃においても腺腫の段階でAPC遺伝子の異常が認められ、胃癌の発生段階においてもAPCの不活性化は早期の段階で重要な役割をはたしているものと考えられる。APCに関しては、さらに、FAP患者の発症前診断に利用するため、PCRにて簡単に診断できる12システムを確立した。このいずれかの系を用いることによってFAP家系の約40%が診断可能となった。第8染色体短腕のp21.3-p22領域にある大腸癌・肝癌・肺癌の発生・進展に関与する癌抑制遺伝子については遺伝子を約600kbの範囲に絞り込みその領域からエキソントラッピング法によってすでに50個近い断片を単離しており癌における再構成や変異の有無を検索している。第3染色体p21.3領域の肺癌・腎癌・卵巣癌・子宮癌に関与する癌抑制遺伝子についても約900kbの領域に限局化し、この領域から複数の候補遺伝子を単離している。乳癌についても第17染色体q21.3から2症例において再構成のおこっているcDNA(MDC遺伝子)を単離した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1991 -1992 
    Author : 土屋 永寿; 鈴塚 五郎; 高橋 隆; 横田 淳; 山川 和弘; 下里 幸雄
     
    A.肺癌発生機序に関する成果として、1)肺癌の第3染色体短腕(3p)の共通欠失領域3p21.3-3p22にマップされた2つのコスミドマーカーにより肺癌株化細胞でホモ欠失領域を検出した。これにより同領域の標的癌抑制遺伝子の単離は近い。2)RB遺伝子及びp53遺伝子を各々の遺伝子に異常を持つ肺癌株化細胞に導入実験した結果、正常のRB遺伝子、p53遺伝子にのみ増殖抑制効果があることを確認した。3)L-myc遺伝子に対するアンチセンスDNAを合成し小細胞癌株に対する増殖効果を検討した結果、L-myc俗伝子発現制御が株化細胞の増殖を制御すること、その作用部位がL-myc遺伝子の転写過程より後ろであることを明らかにした。4)脱上皮器官移植実験により、vitaminA欠乏時出現する化生性変化の細胞発生を明らかにし、またvitamina欠乏の4NQO誘発mouse肺腫瘍発生への影響を明らかにした。B.癌細胞の特性に関する成果として、1)肺癌原発巣とリンパ節転移巣のヘテロ接合性の消失の比較により肺癌転移抑制遺伝子の存在の可能性が示唆された。2)ホルマリン固定パラフィン包埋組織の癌組織や微小な非癌部粘膜上皮病変から、p53遺伝子異常の検索が可能であることをしめした。3)小細胞癌や扁平上皮癌ではテロメア長の変化が細胞増殖の指標になることが示唆されたが、腺癌では細胞増殖の指標にはならなかった。4)肺癌切除例でras遺伝子やp53遺伝子に変異を有する群では有意に予後不良であること、またTGF高発現群は有意に予後良好であることを示した。5)NCAMはヒト肺癌組織においても神経内分泌腫瘍の形態診断の助けとして有用なマーカーであることが確認された。6)クララ細胞様腫瘍組織形態とCC10(クララ特異的蛋白)の発現がよく相関し、クララ細胞が肺腺癌の発生母細胞の一つである可能性が示唆された。7)アスベストとベンツピレン投与によりハムスターに発生した肺腫瘍は異型度の増加につれAgNORの個数が優位に増加した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    Date (from‐to) : 1990 -1992 
    Author : 中村 祐輔; 谷上 信; 山川 和弘; 堀井 明; 佐藤 孝明
     
    遺伝性大腸癌の1種であり、数千ものポリープが生じ大腸癌が多発する家族性大腸ポリポーシス症(FAP)の原因遺伝子(APC遺伝子)を昨年度単離した。この2843アミノ酸からなる蛋白の金翻訳領域について150例のFAP患者における異常を検索し、97例についてのAPC遺伝子の変異を明らかにした。6例のミスセンス変異を除く91例は蛋白の合成を中断する変異であり、このうち3分の2は塩基の挿入・欠失によるフレイムシフトによって起こっていた。この情報をもとに100%確実な発症前診断法を確立した。これによって、正常と診断された人は、頻回に検査を受ける必要がなくなるだけでなく、病気になるのではとの不安から解放されるようになった。また、不幸にして異常遺伝子を受け継ぎ、将来、発症すると診断された人でも、リスクを知ることによって確実に早期発見・治療を行うことによって、患者を癌死から救うことにつながるものと期待される。さらに、APC遺伝子が一般に見られる散発性の大腸のポリープや癌においても高頻度に異常を起こしていることを明らかにし、この遺伝子の異常が大腸癌発生の非常に初期の段階で重要な役割を果たしていることを明らかにした。他の癌におけるAPC遺伝子の関与の有無を調べるため、胃癌・肺癌・肝癌・腎癌・膵癌における異常を検索したところ、肺癌・肝癌・腎癌・では異常は検出されなかったが、腸上皮化生を伴う胃癌や膵癌においては変異を起こしていることが明かとなり、APC遺伝子の異常が消化管の腺癌に共通したものであることが示唆された。乳癌に関しては、多数の乳癌症例における染色体欠失を詳細に調べることによって第11染色体の短腕と第17染色体の短腕の欠失が乳癌のリンパ節転移に強く相関していることを明らかにするとともに、第17染色体長腕に存在している遺伝性乳癌の原因遺伝子を約2、000kbの領域にまで限局することができた。

Other link

researchmap


Copyright © MEDIA FUSION Co.,Ltd. All rights reserved.