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津田 洋幸 (ツダ ヒロユキ)

  • 医学研究科 特任教授
メールアドレス: htsudaphar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/03/19

研究者情報

学位

  • 名古屋市立大学医学部/博士(医学)

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J-Global ID

研究キーワード

  • 遺伝子改変動物   発がん/がん予防   ナノマテリアル毒性   

研究分野

  • ライフサイエンス / 実験病理学

学歴

  •         -   名古屋市立大学   医学部

所属学協会

  • ILSI/Health and Environmental Health Institute   WHO 国際癌研究機構   Asian Pacific Organization for Cancer Prevention   国際ラクトフェリン学会   日本ラクトフェリン学会   日本癌予防学会   国際泌尿器病理学会   アメリカ癌学会   アメリカ毒性病理学会   化学生物総合管理学会   日本がん予防研究会   日本フードファクター学会   日本疾患モデル学会   日本癌学会   日本病理学会   日本毒性病理学会   日本トキシコロジー学会   

研究活動情報

論文

MISC

  • 膵がん血清診断マーカーの探索
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 34回 65 -65 2018年01月
  • カーボンナノチューブの「剛性」と発がん性 アスベストとの比較 気管内噴霧投与法による各種のMWCNTの毒性と発がん性試験結果の比較
    津田 洋幸; 徐 結苟; Alexander William T; Alexander David B; Abdelgied Mohamed Ahmed Mahmoud; El-Gazzar Ahmed Maher Mahmoud; 沼野 琢旬; 酒々井 眞澄; 二口 充; 深町 勝巳; 広瀬 明彦; 菅野 純 The Journal of Toxicological Sciences 42 (Suppl.) S26 -S26 2017年06月
  • David B. Alexander; Hans J. Vogel; Hiroyuki Tsuda Biochemistry and Cell Biology 95 (1) 1 -4 2017年
  • H. Tsuda; D. B. Alexander; W. T. Alexander; M. Abd Elgied; A. Elgazzar; J. Xu; T. Numano; M. Suzui; M. Futakuchi; K. Fukamachi; A. Hirose; J. Kanno TOXICOLOGY LETTERS 259 S22 -S22 2016年10月
  • ラット膵がんの治療効果判定に有用な血清マーカー
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 75回 P -2010 2016年10月
  • ナノマテリアルの実用化に呼応した有害性評価の進捗 機序に基づくナノマテリアルの発がん性評価法の開発
    津田 洋幸; 徐 結荀; Alexander William; Alexander David; Abdel Gied Mohamed; 沼野 琢旬; 酒々井 真澄; 二口 充; 深町 勝巳; 広瀬 明彦; 菅野 純 The Journal of Toxicological Sciences 41 (Suppl.) S71 -S71 2016年06月
  • 多層カーボンナノチューブ(MWCNT)の肺障害性と遺伝子発現への影響
    松本 晴年; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 32回 76 -76 2016年01月
  • 多層カーボンナノチューブによるサイトカイン発現と肺障害性の検証
    加賀 志稀; 安藤 さえこ; 礒田 泰彰; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 74回 P -1017 2015年10月
  • ラット膵がんの治療効果判定に有用な血清マーカー
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 74回 P -1050 2015年10月
  • ナノマテリアルの毒性評価の進捗 多種のカーボンナノチューブの短・中期安全性評価手法の提案
    津田 洋幸; 徐 結苟; 酒々井 真澄; 二口 充; 深町 勝巳; 広瀬 明彦; 菅野 純 The Journal of Toxicological Sciences 40 (Suppl.) S37 -S37 2015年06月
  • 多層カーボンナノチューブの肺障害性と遺伝子発現への影響
    加賀 志稀; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 The Journal of Toxicological Sciences 40 (Suppl.) S217 -S217 2015年06月
  • 多層カーボンナノチューブの腫瘍発生プロファイル
    酒々井 眞澄; 沼野 琢旬; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 31回 59 -59 2015年01月
  • 血清診断マーカーN-ERC/mesothelinによる抗癌剤の治療効果の判定
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 31回 68 -68 2015年01月
  • ラット肺におけるナノチューブの発がんプロファイル(Carcinogenic profile of carbon nanotubes on the rat lung)
    酒々井 眞澄; 佐藤 圭悟; 礒田 泰彰; 沼野 琢旬; 二口 充; 深町 勝巳; 徐 結苟; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 73回 P -2012 2014年09月
  • 膵がんモデル動物における血清診断マーカー(A serum tumor marker for preclinical trials of pancreas cancer model)
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 73回 P -2041 2014年09月
  • ナノマテリアルによる毒性とその安全性評価 多層カーボンナノチユーブの肺と胸膜組織における有害性と発がん性のin vitro-in vivoシステム検索法の開発
    津田 洋幸; 徐 結荀; 酒々井 眞澄; 二口 充; 深町 勝巳; 広瀬 明彦; 菅野 純 The Journal of Toxicological Sciences 39 (Suppl.) S72 -S72 2014年07月
  • 膵炎・膵臓がんの非臨床及び臨床評価 活性型rasコンディショナルトランスジェニックラットを用いたヒトモデルとしての膵癌
    津田 洋幸; Alexander David B; 薮下 晴津子; 住田 佳代; 徐 結荀; 樋野 興夫; 辻 厚至; 佐賀 恒夫; 柳原 五吉; 酒々井 眞澄; 二口 充; 深町 勝巳 The Journal of Toxicological Sciences 39 (Suppl.) S114 -S114 2014年07月
  • カーボンナノチューブの中皮腫発がんプロファイル
    酒々井 眞澄; 沼野 琢旬; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸 The Journal of Toxicological Sciences 39 (Suppl.) S231 -S231 2014年07月
  • ラット膵がん血清診断マーカーの有用性の検討
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 The Journal of Toxicological Sciences 39 (Suppl.) S232 -S232 2014年07月
  • カーボンナノチューブおよびカーボンブラックの肺内噴霧により誘発された肺胞過形成様病変
    二口 充; 徐 結苟; 井上 義之; 高月 峰夫; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 The Journal of Toxicological Sciences 39 (Suppl.) S237 -S237 2014年07月
  • 環境とがん サイズおよび形状により胸膜においてMWCNTの沈着と線維化
    徐 結苟; Alexander David B; 二口 充; 沼野 琢旬; 深町 勝巳; 酒々井 眞澄; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 30回 51 -51 2014年01月
  • 環境とがん カーボンナノチューブおよびカーボンブラックの肺内噴霧により誘発された肺胞過形成様病変
    二口 充; 徐 結苟; 井上 義之; 高月 峰夫; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 30回 52 -52 2014年01月
  • 多層カーボンナノチューブの肺内投与による中皮腫発生プロファイル
    酒々井 眞澄; 沼野 琢旬; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 30回 59 -59 2014年01月
  • ラット膵がんモデルにおける血清診断マーカー
    深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 30回 63 -63 2014年01月
  • 血清Mip1α(CCL3)値はアスベスト暴露と悪性中皮腫の診断に有用である(Cytokine CCL3(Mip1alpha) as a serum biomarker for asbestos exposure and possible biomarker for malignant mesotheliomas)
    津田 洋幸; 徐 結苟; デイビッド・アレキサンダー; 高橋 智; 小栗 鉄也; 新実 彰男; 酒々井 真澄; 二口 充; 深町 勝巳; 広瀬 明彦; 菅野 純 日本癌学会総会記事 72回 183 -183 2013年10月
  • 吸入曝露法に代わる気管内噴霧および胸腔洗浄法によるMWCNT胸膜毒性の評価(Combination of intra-pulmonary spraying and pleural cavity lavage for assessment of MWCNT pleural toxicity)
    徐 結苟; アレキサンダー・ダビット; 二口 充; 深町 勝巳; 酒々井 眞澄; 菅野 純; 広瀬 明彦; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 72回 222 -222 2013年10月
  • 血清診断が可能なラット肺がんモデルの確立(A rat model of preclinical diagnosis of lung carcinoma)
    深町 勝巳; 大嶋 浩; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 72回 230 -230 2013年10月
  • Krasトランスジェニックラット膵管がんモデルにおける画像診断の試み(In vivo imaging of pancreatic tumors in transgenic rat model carrying human KrasG12V oncogene)
    柴田 耕治; 佐賀 恒夫; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 梛野 正人; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 72回 453 -453 2013年10月
  • Akihiko Hirose; Norihiro Kobayashi; Tomoko Fujitani; Yoshimitsu Sakamoto; Yasuo Yoshioka; Yasuo Tsutsumi; Hiroyuki Tsuda; Jun Kanno TOXICOLOGY LETTERS 221 S7 -S7 2013年08月
  • ナノマテリアルの評価手法開発における今後の課題 多層カーボンチューブとアスベストの経気管肺内噴霧投与による胸膜中皮の増殖
    津田 洋幸; 徐 結苟; 酒々井 眞澄; 二口 充; 深町 勝巳; 菅野 純; 広瀬 明彦 The Journal of Toxicological Sciences 38 (Suppl.) S133 -S133 2013年06月
  • Takamasa Numano; Jiegou Xu; Mitsuru Futakuchi; Katsumi Fukamachi; Fumio Furukawa; Masumi Suzui; Hiroyuki Tsuda CANCER RESEARCH 73 (8) 2013年04月
  • ラット肺がんモデルにおける血清診断マーカー
    深町 勝巳; 大嶋 浩; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 29回 52 -52 2013年01月
  • 多層カーボンナノチューブの肺ばく露2週間および52週間経過後の影響
    酒々井 眞澄; 沼野 琢旬; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 29回 73 -73 2013年01月
  • アナターゼ型ナノサイズ二酸化チタニウムの肺組織および培養マクロファージへの影響(Effect of anatase type nanosized titanium dioxide particles on the rat lung and cultured macrophage)
    沼野 琢旬; 徐 結苟; 二口 充; 深町 勝巳; 酒々井 眞澄; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 71回 171 -171 2012年08月
  • カーボンナノチューブのラット肺組織、細胞増殖、遺伝子発現への影響(Effects of carbon nanotubes on rat lung tissues, cell proliferation, and gene expression)
    池永 周平; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 71回 192 -192 2012年08月
  • ラット肺がんモデルにおける血清診断マーカー(A serum tumor marker for diagnosis of rat lung cancer model)
    深町 勝巳; 大嶋 浩; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 71回 248 -248 2012年08月
  • 多層カーボンナノチューブ(CNT)の肺組織、細胞増殖および遺伝子発現への影響解析
    酒々井 眞澄; 徐 結苟; 深町 勝巳; 二口 充; 菅野 純; 広瀬 明彦; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 28回 83 -83 2012年02月
  • フラーレンの気管内噴霧による肺発がん促進作用
    深町 勝巳; 二口 充; 徐 結苟; 井上 義之; 高月 峰夫; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本毒性病理学会講演要旨集 28回 112 -112 2012年02月
  • カーボンブラックの気管内噴霧により誘発された肺胞過形成様病変
    二口 充; 徐 結苟; 井上 義之; 高月 峰夫; 津田 洋幸; 酒々井 真澄 日本毒性病理学会講演要旨集 28回 112 -112 2012年02月
  • 多層カーボンナノチューブ(MWCNT)の肺から胸腔内へ移行と中皮細胞の増殖
    徐 結苟; 二口 充; 清水 秀夫; Alexander David; 深町 勝巳; 柳原 五吉; 酒々井 真澄; 菅野 純; 広瀬 明彦; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 28回 113 -113 2012年02月
  • ラット肺にカーボンナノチューブ投与による胸腔内粒子の検出および中皮細胞増殖の誘導(Intra-pulmonary sprayed carbon nanotubes reach the pleural cavity and induce proliferation of visceral mesothelial cells)
    徐 結苟; 二口 充; アレクサンダー・ダピッド; 深町 勝巳; 坂井 勇斗; 酒々井 眞澄; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 70回 61 -61 2011年09月
  • 定量的構造活性相関による新規抗がん剤パルミチン酸誘導体のファルマコホア抽出(Identification of pharmacophore of a novel anticancer agent palmitic acid derivative by QSAR)
    酒々井 眞澄; 森脇 健太; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 70回 83 -83 2011年09月
  • 血清診断可能なラット肺がんモデル(A serum tumor marker for preclinical trials of rat lung cancer model)
    深町 勝巳; 大嶋 浩; 坂井 勇斗; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 70回 159 -160 2011年09月
  • Apc欠損によって引き起こされる大腸腫瘍発生におけるTRB3の役割(The Role of TRB3 in colorectal tumorigenesis by disruption of Ape)
    坂井 勇斗; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄; 林 秀敏 日本癌学会総会記事 70回 162 -162 2011年09月
  • ナノサイズ酸化亜鉛の気管内噴霧による間質性肺炎の発生
    二口 充; 徐 結苟; 深町 勝巳; 酒々井 眞澄; 津田 洋幸 The Journal of Toxicological Sciences 36 (Suppl.) S110 -S110 2011年06月
  • グリシドール脂肪酸エステルのインシリコ結合性解析とHPLC/MS分析
    酒々井 眞澄; 二口 充; 深町 勝巳; 津田 洋幸; 板橋 豊 The Journal of Toxicological Sciences 36 (Suppl.) S117 -S117 2011年06月
  • 単層および多層カーボンナノチューブのマクロファージを介した肺がん細胞増殖促進作用
    深町 勝巳; 二口 充; 酒々井 眞澄; 徐 結苟; 津田 洋幸 The Journal of Toxicological Sciences 36 (Suppl.) S158 -S158 2011年06月
  • 癌の浸潤、転移機構の解明に向けて 乳癌骨転移巣進展におけるTGFβの役割
    二口 充; 深町 勝巳; 酒々井 眞澄; 津田 洋幸 日本病理学会会誌 100 (1) 207 -207 2011年03月
  • 佐藤 裕也; 黒川 英輝; 浅井 清文; 青木 康博; 赤津 裕康; 酒々井 眞澄; 間渕 則文; 中川 隆; 伊藤 友弥; 早川 純午; 薊 隆文; 藤堂 庫治; 松嶋 麻子; 坪井 謙; 小山 勝志; 菊池 篤志; 矢崎 蓉子; 土肥 名月; 西村 恭子; 野路 久仁子; 河辺 眞由美; 黒野 智恵子; 津田 洋幸; 森山 昭彦; 森田 明理; 三浦 裕 Nagoya Medical Journal 51 (4) 216 -217 2011年03月
  • Akihiko Hirose; Atsuya Takagi; Tetsuji Nishimura; Hiroyuki Tsuda; Yoshimitsu Sakamoto; Akio Ogata; Dai Nakae; Okio Hino; Jun Kanno YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN 131 (2) 195 -201 2011年02月
  • ナノサイズ酸化亜鉛の吸入曝露による間質性肺炎の発生
    二口 充; 徐 結苟; 深町 勝巳; 酒々井 眞澄; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 27回 83 -83 2011年01月
  • DAG食用油とグリシドール脂肪酸エステルのラット乳腺発がんへの影響
    酒々井 眞澄; 深町 勝巳; 二口 充; 飯郷 正明; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 27回 136 -136 2011年01月
  • 単層および多層カーボンナノチューブの肺発がん短期リスク評価
    深町 勝巳; 二口 充; 酒々井 眞澄; 徐 結苟; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 27回 141 -141 2011年01月
  • ナノ二酸化チタニウム粒子の皮膚発がん性修飾作用の欠如 ラットとマウスを用いた検討
    徐 結苟; 佐川 容子; 二口 充; 深町 勝巳; 五十嵐 良明; 西村 哲治; 古川 文夫; 内野 正; 酒々井 眞澄; 森田 明理; 津田 洋幸; アレクサンダー・ダビィド 日本毒性病理学会講演要旨集 27回 141 -141 2011年01月
  • 新規化合物パルミチン酸アミド体によるヒト大腸がん細胞の増殖抑制効果(Growth inhibition of human colon carcinoma cells by a novel compound palmitate amime)
    酒々井 眞澄; 石原 正志; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 69回 51 -51 2010年08月
  • ヒトTRB3トランスジェニックマウスの作製と機能解析(Establishment of human TRB3 transgenic mice)
    坂井 勇斗; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄; 林 秀敏 日本癌学会総会記事 69回 113 -113 2010年08月
  • オステオプロテグリンの予防的投与による乳癌骨転移の抑制効果(Preventive and therapeutic effect of osteoprotegrin fusion protein on mammary tumor-induced osteolysis)
    二口 充; 深町 勝巳; 津田 洋幸; 酒々井 真澄 日本癌学会総会記事 69回 134 -134 2010年08月
  • ラット膵管がんの血清診断モデル(An animal model of preclinical diagnosis of pancreatic ductal carcinomas)
    深町 勝巳; 田中 創始; 飯郷 正明; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 69回 218 -218 2010年08月
  • 非環式レチノイドによる大腸がんの抑制(Inhibition of colon carcinogenesis by acyclic retinoid)
    石原 正志; 深町 勝巳; 二口 充; 津田 洋幸; 酒々井 眞澄 日本癌学会総会記事 69回 293 -293 2010年08月
  • 環境発がん アスベスト・ナノを中心として ナノマテリアルのリスク評価 アスベストから学ぶ
    津田 洋幸; 徐 結苟; 二口 充; 深町 勝巳; 飯郷 正明 日本病理学会会誌 99 (1) 135 -135 2010年03月
  • ナノサイズ二酸化チタニウムの肺発がん促進作用のメカニズム
    二口 充; 深町 勝巳; 五十嵐 良明; 広瀬 明彦; 菅野 純; 津田 洋幸 日本病理学会会誌 99 (1) 206 -206 2010年03月
  • 活性型rasコンディショナルトランスジェニックラットを用いた膵管癌の発生と血清診断モデル
    深町 勝巳; 田中 創始; 二口 充; 樋野 興夫; 津田 洋幸 日本病理学会会誌 99 (1) 222 -222 2010年03月
  • Rasトランスジェニックラットを用いた癌起始細胞の同定
    深町 勝巳; 田中 創始; 二口 充; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 26回 43 -43 2010年02月
  • 肺吸入暴露による発がんメカニズムにおいてナノ粒子の種類により異なる因子の関与
    二口 充; 深町 勝巳; 徐 結苟; 津田 洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 26回 49 -49 2010年02月
  • Kuniko Naoi; Nao Sunagawa; Ichiro Yoshida; Takamitsu Morioka; Makoto Nakashima; Masashi Ishihara; Katsumi Fukamachi; Yoshinori Itoh; Hiroyuki Tsuda; Naoki Yoshimi; Masumi Suzui Oncology Reports 23 (2) 337 -344 2010年02月
  • 【肝胆膵領域における幹細胞研究の最前線】肝胆膵悪性腫瘍におけるCancer Stem cell 動物を用いた膵管癌の起始細胞の同定
    深町 勝巳; 田中 創始; 大原 弘隆; 津田 洋幸 肝・胆・膵 59 (4) 649 -656 2009年10月
  • 抗体ファージディスプレイを用いた癌細胞表面キャラクターの解析(Analysis of cancer cell surface character using antibody phage display)
    黒澤 仁; 鵜飼 由範; 杉浦 元孝; 津田 洋幸; 黒澤 良和 日本癌学会総会記事 68回 294 -294 2009年08月
  • フラーレン(C60)のラット肺発がんプロモーション作用(Promotion Effects of Fullerene (C60) on Rat Lung Carcinogenesis)
    深町 勝巳; 徐 結苟; 二口 充; 飯郷 正明; 内野 正; 西村 哲治; 広瀬 明彦; 管野 純; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 68回 38 -38 2009年08月
  • ナノ粒子二酸化チタン、C60、カーボンナノチューブの気管内噴霧による肺での反応性の検索(Intratracheal Administration of Nano-size TiO2, C60 and Multiwall Carbon Nanotube Elicits Different Lung Responses)
    徐 結苟; 二口 充; 深町 勝巳; アレキサンダー・デービッド; 田中 創始; 飯郷 正明; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 68回 39 -39 2009年08月
  • 乳癌骨転移に対する治療標的分子の有用性 TGF-betaとsRANKLの影響(Significance of TGF-beta and SRANKL as therapeutics for breast cancer bone metastasis)
    二口 充; 徐 結苟; 深町 勝巳; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 68回 48 -48 2009年08月
  • 二酸化チタンナノ粒子の気管内スプレーによるラット肺/乳癌発癌におけるMIP1αの関与(Involvement of MIP1 alfa in rat lung and mammary carcinogenesis by Intra-tracheal spray of nano-size titanium Dioxide)
    津田 洋幸; 徐 結苟; 二口 充; 飯郷 正明; 深町 勝巳; アレキサンダー・デービッド; 内野 正; 西村 哲治; 広瀬 明彦; 菅野 純 日本癌学会総会記事 68回 73 -74 2009年08月
  • ラット膵がん、肺がんにおける起始細胞同定の試み(Possible identification of cytogenesis of pancreas cancer and lung cancer in the rat)
    田中 創始; 大嶋 浩; 深町 勝巳; アレキサンダー・デビッド; 二口 充; 城 卓志; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 68回 117 -118 2009年08月
  • ナノマテリアルの毒性学 ナノサイズ二酸化チタニウム投与による肺発がん促進作用とその機序の解析
    津田 洋幸; 徐 結苟; 二口 充; 飯郷 正明; 深町 勝巳; David Alexander B; 内野 正; 西村 哲治; 徳永 裕司; 広瀬 明彦; 菅野 純 The Journal of Toxicological Sciences 34 (Suppl.) S52 -S52 2009年06月
  • ナノサイズ二酸化チタニウム肺の発がん促進作用とその機序の解析
    徐 結苟; 二口 充; 飯郷 正明; 深町 勝巳; Alexander David B; 津田 洋幸 Nagoya Medical Journal 50 (1) 44 -44 2009年01月
  • 名古屋市立大学蝶ヶ岳ボランティア診療班の2008年度活動報告 中部山岳国立公園内に開設11年目を迎えた山岳医療の現状
    青木 優祐; 三浦 裕; 岡嶋 一樹; 津田 洋幸; 森田 明理; 浅井 清文; 中西 真; 森山 昭彦; 勝屋 弘忠; 間渕 則文; 中川 隆; 早川 純午; 石川 達也; 平谷 良樹; 薊 隆文; 坪井 謙; 小山 勝志; 伊藤 えりか; 吉田 嵩; 河辺 眞由美; 土肥 名月; 野路 久仁子; 黒野 智恵子; 矢崎 蓉子; 名古屋市立大学蝶ヶ岳ボランティア診療班 Nagoya Medical Journal 50 (1) 46 -46 2009年01月
  • 癌と骨病変 骨微小環境における前立腺癌の増殖機構 TGFβとプロテアーゼの関与
    二口 充; 佐藤 慎哉; 白井 智之; 津田 洋幸 日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集 26回 97 -97 2008年10月
  • 肺癌特異的ヒト抗体の網羅的取得とその応用(Comprehensive isolation of lung cancer cell-specific human monoclonal antibodies and their application)
    黒澤 仁; 鵜飼 由範; 杉浦 元孝; 津田 洋幸; 黒澤 良和 日本癌学会総会記事 67回 346 -346 2008年09月
  • 膵がんの起始細胞同定の試み(Adult pancreatic acinar cells are refractory to transformation by Ras oncogene)
    田中 創始; 深町 勝巳; アレキサンダー・デビッド; 二口 充; 城 卓志; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 67回 88 -89 2008年09月
  • H-rasトランスジェニックラットにおける肺及び乳腺発ガンに対するナノTiO2の促進作用(Promotion of Nano-sized TiO2 on lung and mammary gland Carcinogenesis in Female Human H-ras Gene Transgenic Rats)
    徐 結苟; 二口 充; 飯郷 正明; 深町 勝巳; アレクサンダー・ダビッド; 内野 正; 徳永 裕司; 西村 哲治; 広瀬 明彦; 菅野 純; 津田 洋幸 日本癌学会総会記事 67回 117 -117 2008年09月
  • 三浦 裕; 津田 洋幸; 森田 明理; 勝屋 弘忠; 浅井 清文; 中西 真; 間渕 則文; 森山 昭彦; 早川 純午; 岡田 秀親; 石川 達也; 平谷 良樹; 薊 隆文; 坪井 謙; 榊原 嘉彦; 小山 勝志; 松嶋 麻子; 成田 朋子; 伊藤 えりか; 河辺 眞由美; 野路 久仁子; 黒野 智恵子; 矢崎 蓉子; 太田 伸生 Nagoya Medical Journal 49 (4) 303 -304 2008年07月
  • 津田洋幸; 酒々井真澄; 魏民; 松田陽子; 横平正直; 高橋智; 増村健一 厚生労働省がん研究助成金による研究報告集 2007 2008年
  • 津田洋幸; 酒々井真澄; 魏民; 横平正直; 高橋智; 増村健一 厚生労働省がん研究助成金による研究報告集 2007 2008年
  • 【毒性病理学の最近の話題】発がん高感受性ラットと毒性学
    深町 勝巳; 松岡 洋一郎; 津田 洋幸 病理と臨床 25 (8) 736 -743 2007年08月
  • 名古屋市立大学蝶ヶ岳ボランティア診療班の2006年度活動報告 中部山岳国立公園内に開設9年目を迎えた山岳医療の現状
    三浦 裕; 津田 洋幸; 勝屋 弘忠; 浅井 清文; 中西 真; 森田 明理; 間渕 則文; 森山 昭彦; 早川 純午; 坪井 謙; 榊原 嘉彦; 小山 勝志; 花井 信広; 河辺 眞由美; 野路 久仁子; 黒野 智恵子; 矢崎 蓉子 名古屋市立大学医学会雑誌 57 (3) 97 -97 2006年08月
  • 濾胞樹状細胞肉腫の1剖検例
    小川 久美子; 二口 充; 津田 洋幸; 白井 智之 日本病理学会会誌 95 (1) 349 -349 2006年04月
  • 吉田浩己; 馬嶋秀行; 梅北善久; 川口博明; 早田正和; 小玉拓郎; 富田和男; 犬童寛子; 松岡洋一郎; 津田洋幸 日本毒性病理学会講演要旨集 22nd 38 2006年
  • 名古屋市立大学蝶ヶ岳ボランティア診療班の2005年度の活動報告 中部山岳国立公園内に開設8年目を迎えた山岳医療の現状
    三浦 裕; 太田 伸生; 勝屋 弘忠; 浅井 清文; 中西 真; 森田 明理; 津田 洋幸; 間渕 則文; 森山 昭彦; 野沢 恭子; 早川 純午; 松浦 武志; 坪井 謙; 榊原 嘉彦; 榊原 一貴; 下方 征; 城川 雅光; 吉村 章代; 廣江 隆弘; 野島 逸; 小山 勝志; 花井 信広; 前田 直徳; 小林 桂子; 河辺 眞由美; 野路 久仁子; 黒野 智恵子; 矢崎 蓉子 名古屋市立大学医学会雑誌 56 (4) 149 -149 2005年11月
  • ヒト正常型c-Ha-rasトランスジェニックラットにおけるSodium L-ascorbateの膀胱発がん性の検討
    大森 雅子; 魏 民; 森村 圭一朗; カン・ジンソック; 津田 洋幸; 福島 昭治 日本癌学会総会記事 64回 360 -360 2005年09月
  • 松田栄治; 藤田健一; 飯郷正明; 若林敬二; 津田洋幸 ミルクサイエンス 53 (4) 343 -347 2004年12月
  • 松田栄治; 飯郷正明; 高須賀信夫; 藤田健一; 小島周二; 矢沢一良; 関根一則; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 63rd 529 2004年08月
  • S Fukushima; H Wanibuchi; K Morimura; S Iwai; D Nakae; H Kishida; H Tsuda; N Uehara; K Imaida; T Shirai; M Tatematsu; T Tsukamoto; M Hirose; F Furukawa TOXICOLOGICAL SCIENCES 80 (1) 109 -114 2004年07月
  • 津田 洋幸 名古屋市立大學醫學會雜誌 55 (2) 51 -61 2004年05月
  • 松岡洋一郎; 浜口哲也; 川口博明; 吉田浩己; 津田洋幸 日本乳癌学会総会プログラム抄録集 12th 290 2004年04月
  • 浜口哲也; 松岡洋一郎; 川口博明; 高須賀信夫; 深町勝巳; 吉田浩己; 津田洋幸 乳癌基礎研究 13 21 -27 2004年04月
  • 津田 洋幸 日本病理学会会誌 92 (2) 21 -33 2003年10月
  • ヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラットの乳腺発がん高感受性の機序解析(第2報)
    濱口 哲也; 松岡 洋一郎; 川口 博明; 高須賀 信夫; 深町 勝巳; 吉田 浩己; 津田 洋幸 乳癌基礎研究 12 45 -49 2003年09月
  • 藤田健一; 高橋徹行; 松田栄治; 飯郷正明; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 62nd 328 2003年08月
  • 松田栄治; 飯郷正明; 高須賀信夫; 藤田健一; 小島周二; 矢沢一良; 関根一則; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 62nd 372 -373 2003年08月
  • 飯郷正明; 藤田健一; 大久保重敏; 関根一則; 飯沼元; 神津隆弘; 奥坂拓志; 岡田周市; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 62nd 49 2003年08月
  • 浜口哲也; 松岡洋一郎; 川口博明; 高須賀信夫; 深町勝巳; 吉田浩己; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 62nd 156 -156 2003年08月
  • 松岡洋一郎; 濱口哲也; 川口博明; 高須賀信夫; 吉田浩己; 津田洋幸 日本細胞生物学会大会講演要旨集 56th 41 -41 2003年05月
  • 松岡洋一郎; 川口博明; 浜口哲也; 高須賀信夫; 吉田緑; 深町勝巳; 吉田浩己; 津田洋幸 日本病理学会会誌 92 (1) 333 -333 2003年04月
  • 飯郷正明; 松田栄治; 藤田健一; 島村真里子; 小島周二; 津田洋幸 日本薬学会年会要旨集 123rd (3) 102 2003年03月
  • 飯郷正明; 藤田健一; 野本博; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 61st 362 -363 2002年08月
  • 藤田健一; 高橋徹行; 飯郷正明; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 61st 478 2002年08月
  • 松岡洋一郎; 川口博明; 馬場弘靖; 深町勝巳; 浜口哲也; 吉田浩己; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 61st 51 2002年08月
  • ヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラットの乳腺発がん高感受性の機序解析
    松岡 洋一郎; 川口 博明; 鳥山 弘靖; 場; 深町 勝巳; 吉田 浩己; 津田 洋幸 乳癌基礎研究 11 33 -36 2002年04月
  • 飯郷正明; 藤田健一; 野本博; 山本富美; 津田洋幸 日本薬学会年会要旨集 122nd (3) 89 2002年03月
  • 松岡洋一郎; 川口博明; 鳥山(馬場)弘靖; 深町勝巳; 吉田浩己; 津田洋幸 日本病理学会会誌 91 (1) 156 2002年02月
  • ヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラットの乳腺発がん高感受性の機序解析
    松岡 洋一郎; 川口 博明; 馬場 弘靖; 吉田 浩己; 津田 洋幸 日本疾患モデル学会記録 17 (Suppl.) 56 -56 2001年11月
  • 飯郷正明; 佐藤淳; 藤田健一; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 60th 178 2001年09月
  • 藤田健一; 関根一則; 飯郷正明; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 60th 262 2001年09月
  • 関根一則; 飯郷正明; 藤田健一; 早沢宏紀; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 60th 264 2001年09月
  • 松岡洋一郎; 川口博明; 馬場弘靖; 吉田浩己; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 60th 70 -70 2001年09月
  • H Tsuda; M Asamoto; T Ochiya; H Toriyama-Baba; A Naito; T Ota; T Sekiya; M Terada MUTATION RESEARCH-FUNDAMENTAL AND MOLECULAR MECHANISMS OF MUTAGENESIS 477 (1-2) 173 -182 2001年06月
  • 松岡洋一郎; 鳥山(馬場)弘靖; 津田洋幸; 川口博明; 吉田浩己 日本病理学会会誌 90 (1) 174 -174 2001年03月
  • かせ田一宏; 落谷孝広; 鳥山(馬場)弘靖; 木本重信; 津田洋幸; 寺田雅昭 日本実験動物学会総会講演要旨集 48th 2001年
  • ヒト正常型c-Ha-rasトランスジェニックラットの乳腺発がん高感受性についての解析
    松岡 洋一郎; 鳥山 弘靖; 場; 深町 勝巳; 津田 洋幸; 川口 博明; 吉田 浩己 日本毒性病理学会講演要旨集 17回 19 -19 2000年12月
  • 藤田健一; 大西隆仁; 関根一則; 出川雅邦; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 59th 216 2000年09月
  • C Masuda; H Wanibuchi; K Sekine; Y Yano; S Otani; T Kishimoto; H Tsuda; S Fukushima JAPANESE JOURNAL OF CANCER RESEARCH 91 (6) 582 -588 2000年06月
  • Tomonori Ota; Makoto Asamoto; Hiroyasu Toriyama-Baba; Fumi Yamamoto; Yoichiro Matsuoka; Takahiro Ochiya; Takao Sekiya; Masaaki Terada; Hideyuki Akaza; Hiroyuki Tsuda Carcinogenesis 21 (7) 1391 -1396 2000年
  • 関根一則; 藤田健一; 根本清光; 出川雅邦; 津田洋幸 日本癌学会総会記事 58th 451 1999年08月
  • MOORE Malcolm A.; TSUDA Hiroyuki Japanese journal of cancer research : gann 90 (3) 361 -364 1999年03月
  • MA Moore; H Tsuda; S Tamano; A Hagiwara; K Imaida; T Shirai; N Ito TOXICOLOGIC PATHOLOGY 27 (2) 237 -242 1999年03月
  • Han:SPRDラットの腎発がん感受性と嚢胞腎形成
    高須賀 信夫; 長尾 静子; 津田 洋幸 日本病理学会会誌 88 (1) 312 -312 1999年03月
  • MOORE Malcolm A.; THAMAVIT Witaya; TIWAWECH Danai; ITO Nobuyuki; TSUDA Hiroyuki Japanese journal of cancer research : gann 89 (11) 1113 -1117 1998年11月
  • S. Nagao; H. Tsuda; M. Kato; N. Ogiso; T. Yamaguchi; T. Marunouchi; M. Kasahara; H. Takahashi FASEB Journal 11 (3) 1997年
  • IIGO Masaaki; SHIMAMURA Mariko; SAGAWA Katsuhiko; TSUDA Hiroyuki Japanese journal of cancer research : gann 86 (9) 867 -872 1995年09月
  • N ITO; K IMAIDA; R HASEGAWA; H TSUDA CRC CRITICAL REVIEWS IN TOXICOLOGY 19 (4) 385 -415 1989年
  • NAKAMURA Atsushi; YAMAGUCHI Shuji; MUTAI Mamoru; TSUDA Hiroyuki; IMAIDA Katsumi; ITO Nobuyuki; LEE Yong-Soon Journal of toxicological sciences 13 (4) 342 -342 1988年11月
  • 武内 俊彦; 伊藤 誠; 加藤 政仁; 伊藤 信行; 福島 昭治; 津田 洋幸; 今井田 克己 名古屋市立大學醫學會雜誌 39 (3) 641 -644 1988年08月
  • UWAGAWA Satoshi; IMAIDA Katsumi; TSUDA Hiroyuki; KAGAWA Masataka; ITO Nobuyuki Journal of toxicological sciences 12 (4) 592 -592 1987年11月
  • M TATEMATSU; C FURIHATA; H TSUDA; K IMAIDA; M HIROSE; N ITO PROCEEDINGS OF THE AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEARCH 28 86 -86 1987年03月
  • H TSUDA; T SAKATA; K IMAIDA; N ITO EUROPEAN JOURNAL OF CANCER & CLINICAL ONCOLOGY 19 (9) 1320 -1320 1983年
  • 長谷川 良平; 今井田 克己; 福島 昭治; 津田 洋幸; 伊東 信行; 増子 和郎 Nagoya medical journal 27 (3) 277 -286 1982年12月
  • 津田 洋幸; 伊東 信行 臨床科学 17 (11) p1326 -1332 1981年11月

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 田中 創始; 津田 洋幸; 赤津 裕康; 大原 弘隆; 兼松 孝好; 正木 克由規; 荒川 和幸
     
    潰瘍性大腸炎やCrohn病などの炎症性腸疾患 (IBD) は難治性疾患であり、抗TNF-α製剤などの生物学的製剤により治療は大きく前進したが、治療抵抗性の患者の増加や医療費の増大、寛解状態における良好なQOLの維持が新たな問題となってきた。ウシラクトフェリン(bLF) には強い抗菌作用や、免疫系への直接作用および抗炎症作用による発がん予防が報告されており、本研究では、IBDモデルマウスへのbLFの経口投与による発症予防・寛解維持・大腸発がん予防効果とメカニズムの解明を試みる。IBDの寛解維持と治療後の発がん予防効果が明らかになれば、bLF は食品添加物であるので直ちに臨床応用が可能となる。マウスモデルで効果を認めれば、bLFは食品添加物・サプリメントとして日本, US, EUで安全性が認められて、大腸ポリープ介入試験でも1年間摂取で何ら有害事象が認めなかったことからも、施設倫理審査委員会の承認を経てヒトへの臨床応用に進める。まず5-ASA製剤のみで寛解維持されている患者へのLF投与で治療増強および寛解維持を評価する。さらに、寛解維持困難例への免疫調節薬や生物学的製剤とのbLF併用で上乗せ効果をみる。(1) NOD2-KOマウス(DSS (dextran sulfate sodium)と発癌物質azoxymethane (AOM)投与により腸炎と大腸発がんを誘導)と(2) dnTGF-βRIIマウス(腸炎と大腸がん自然発生モデル)を用いて、bLFによるIBDにおける抗炎症機序、IBDの発症予防・治果・寛解維持、大腸発がん予防効果と機序について明らかにしていく。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2015年04月 -2018年03月 
    代表者 : 黒澤 仁; 津田 洋幸; 岡 千恵子
     
    本研究は免疫系に異常の無い、ヒトがん患者に極めて近い発がん様相を示すRas変異発がんモデルラットを用いて評価したヒト高機能抗体の提示を目的に進行した。現在がんの抗体を用いた治療法の確立の為には自らが保持する免疫系の介在を無視できない潮流があり、免疫寛容系は次世代抗体医薬品の最大のターゲットとなっている。一方で未だこれらの解析には同種移植モデル等の限られた解析動物モデルしか存在していない。そこで有望なヒトがん治療用抗体を”intactな免疫系を保持し自発的に発がんしたモデル”によって評価出来るかという課題の解決を試み、これらの成功をもって次世代がん治療薬開発に貢献できるモデルの完成を目指した。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2014年04月 -2018年03月 
    代表者 : 深町 勝巳; 津田 洋幸
     
    膵癌は間質の豊富な予後不良な難治癌である。細胞から放出されるエクソソームは、細胞間相互作用において役割をもっていることが明らかにされてきている。膵管がんを発生させたラットにおいてコントロールラットと比較して膵管がん組織と血清中では異なるmiRNA の発現様式を示したことから、がん組織がある種のmiRNA を選別してエクソソームへと誘導し、能動的に細胞外へ分泌していると考えられた。これらmiRNAを含むエクソソームが癌間質相互作用に関与していることが示唆される。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2011年04月 -2015年03月 
    代表者 : 深町 勝巳; 津田 洋幸
     
    膵管癌は固形癌の中でも突出して間質の多い予後不良な難治癌である。ヒト膵癌のモデル動物である活性型KRASコンディショナルトランスジェ ニックラットを用いて膵癌間質形成に関わる可能性のあるmiRNAの探索を行った。膵癌組織と血清中では発現様式が異なっていたことから、miRNAが膵癌で産生され何らかの選別を受け細胞外に放出されていると考えられた。同定した膵癌より放出されたと考えられるmiRNAが間質形成に関与する可能性がある。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2007年 -2009年 
    代表者 : 深町 勝巳; 津田 洋幸; アレキサンダー デイビッド; 津田 洋幸; ALEXANDER David
     
    難治がんである膵がんの克服には早期診断・早期治療が重要である。膵がんの起始細胞とがんの進展過程を把握することにより、新たな膵がん診断と治療の開発が期待される。我々はヒト膵がんのモデル動物として活性型Rasコンディショナルトランスジェニックラットを確立し、腺房細胞からは腫瘍性病変は発生せず、膵がんの起始細胞として膵管、介在管、腺房中心細胞があげられることを示した。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 萌芽研究
    研究期間 : 2003年 -2005年 
    代表者 : 津田 喬子; 伊藤 彰師; 津田 洋幸
     
    牛乳中に含まれる鉄結合性の糖蛋白であるラクトフェリンは多機能生理活性物質として、その抗炎症作用、抗ウイルス作用、疼痛制御作用等の機序が次第に明らかとなってきた。しかし、ヒトのウイルス感染症である帯状庖疹におけるラクトフェリンの作用についてはほとんど未知といってよい。本研究は帯状疱疹発症2週間以内のヒト新鮮例を対象にした無作為二重盲検比較試験である。プラセボあるいはラクトフェリン含有錠菓をいずれも一日18錠、8週間経口摂取させ、次の4週間は摂取しない観察期間とした。計12週間にわたり皮疹治癒程度、水痘帯状疱疹ウイルス抗体価、血中炎症性サイトカイン値、血中ラクトフェリン濃度、疼痛のVisual Analogue Scale (VAS)の変化、副作用の有無等により効果を判定をするものである。発症2週間以内の症例はこれまで11例あったが、エントリー時点での疼痛のVASが基準値30mm以上に満たない症例が多く対象とならなかった。しかし現在までに5例を終了した。いずれの被検者においても治療を必要とするような副作用は認めず、安全性に問題はないと考える。現在、水痘ワクチンの高齢者帯状庖疹発症予防が検討されているように、高齢者の帯状庖疹の予防、治療は極めて重要である。ラクトフェリンによる帯状疱疹に伴う疼痛予防効果が判明すれば、帯状庖疹後神経痛への移行防止についての新知見も期待され、本研究の遂行は重要であると考える。今後とも院内、院外皮膚科に症例の紹介を依頼する等、本研究の目標数獲得に鋭意努力したいと考える。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2004年 -2004年 
    代表者 : 増田 優; 津田 洋幸; 鰐淵 英機; 高月 峰夫; 大久保 明子; 山崎 隆生
     
    (1)本企画調査では、化学物質管理が科学的側面、社会制度的側面、産業的側面等を有する多元的課題であることに着目し、化学物質管理に総合的かつ俯瞰的な枠組みを提供し、諸々の活動の方向付けと判断の基盤を与える「化学物質総合管理学」の創設を目的としており、これら多元的課題を科学的知見に基づいて体系化するための基本概念の整理と構造化を行った。 (2)「化学物質総合管理学」の構造化のための3つの手法を提起した。 i)セクター分類によるフレーム・・・科学的知見を基盤とする安全と情報を基盤とする安心の検討軸のもと、国際機関の枠組み、国内の制度、企業、製品、化学物質を利活用する国民生活の各セクターについて構造化する。 ii)リスク原則によるフレーム・・・上記各セクターについて、有害性、暴露、リスク評価、リスク管理の側面から検討する。また、安全と安心の検討軸を加え、構造化する。 iii)SCP軸によるフレーム・・・上記各セクターについて、リスク管理に必須である科学的基盤を評価するScience軸、化学物質管理に関する状況に適応できる人的及び組織的能力を評価するCapacity軸、そして活動の成果(結果)を評価するPerformance軸の3軸(SCP軸)を評価軸とし、安全と安心の検討軸を加え、構造化する。 (3)研究報告会(平成17年2月28日開催)において、上記構造化の手法を具体的事例にあてはめて予備的検討を行った。その結果上記構造化手法の適用可能性が示唆されるとともに、以下の今後の検討課題が浮き彫りとなった。 i)国際的取組みであるGHSを中心としたハザード分類と表示システム及び欧州REACH制度の動きを踏まえた国内体系の再構築 ii)ナノ材料リスク評価・管理についての各国政府、研究機関の取り組みを踏まえた国内体制の構築 iii)化学物質総合管理への取組みを新たな企業価値として位置づける体系の確立 iv)発ガン機序、エンドクリンなどの新たな科学的発見を社会のなかで生かしていく方策 (4)OECDや欧州企業の動向を調査し、今後の主要課題として「化学物質のリスク管理の向上」と「ナノ材料の安全性」があげられていることを確認しつつ、その内容を検討した。 (5)本基盤研究を踏まえて、今後評価軸の精緻化にむけ調査研究を進めるとともに、化学物質総合管理の全体体系の構築に向けてさらなる調査研究を発展させるため、平成17年度発足を目指し特定領域研究「化学物質総合管理学の創設」を提案した。
  • トランスジェニックラットを用いた発がん機序の解析
    日本学術振興会:科学研究費助成事業 特定領域研究
    研究期間 : 2000年 -2004年 
    代表者 : 津田 洋幸; 高須賀 信夫; 國元 武彦; 飯郷 正明; 松岡 洋一郎; 内藤 暁宏; 鳥山 弘靖
     
    我々の作成したヒト正常型c-Ha-ras遺伝子トランスジニックラットは雌では乳腺、雄では乳腺、食道、膀胱および皮膚発がんにおいて高感受性形質であることを示した。発生したがんでは導入遺伝子の高頻度の変異と活性型ras蛋白の増加が起こっており、Ras遺伝子によって制御されるMAPKリン酸化の亢進、TGFβによるc-mycの制御不全等が見出された。なお、ラットの内在性ras遺伝子には変異は全くなかった。初期病変の解析から組織発生はTerminal endbud(TEB)、乳管および腺房(ヒトでは小葉)であることを明らかにした。さらに発がん物質N-methy-N-nitrosourea(MNU)の投与ではわずか5日でTEBに導入遺伝子の変異が検出され、15日で異型増殖、25日でほぼ全例に初期がんが発生したことから、変異型c-Ha-ras遺伝子トランスジェニックラットを作成し、Cre-loxPによってコンディショナルに発現させると、15日程度で乳管、腺房由来の異型過形成から初期がんを経て進行がんの発生に至った。p53、Rb、Smad4等の発現には異常はなかった。以上から導入ras遺伝子の(おそらく単独の)活性化が発がんに極めて重要な役割を果たしていると考えられた。また、このラットは乳腺を標的としない多数の発がん物質でも早期に乳腺がんを発生させることから、環境物質の発がん修飾作用の短期〜中期検索法として利用できることを示した。
  • トランスジェニックラットを用いた発がん機序の解析
    研究期間 : 2000年 -2004年
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    研究期間 : 2001年 -2002年 
    代表者 : 宮澤 陽夫; 羽田 尚彦; 井上 良計; 津田 洋幸
     
    近年の食事の脂肪摂取量の増大にともない、我が国では従来少なかった乳癌や大腸癌の発症が増える傾向にある。そこで癌を予防し癌組織を退縮できる食品あるいは天然物の発掘が社会から強く望まれている。 (1)我々は本研究を遂行することによって、紅藻類など海藻中に極微量存在する共役トリエン構造の長鎖共役不飽和脂肪酸が癌細胞に特異的にアポトーシスを引き起こす強力な制癌物質であることを世界ではじめて発見した。そして、その作用機構を明らかにした。 (2)共役不飽和脂肪酸として、ニガウリ種子やキリ油に含まれるα-リノレン酸、藻類にある共役エイコサペンタエン酸(共役EPA)と共役ドコサヘキサエン酸が、共役リノール酸より強力かつ癌細胞特異的な制癌作用を発揮することを明らかにした。 (3)アポトーシス誘導の機構として、癌細胞の膜リン脂質の選択的な過酸化の進行と、DNAチップによる解析の結果から、TNFから始まるカスパーゼ8および3の活性化を介した癌細胞に特異的なTRAIL受容体を経たシグナル伝達の関与が明らかになった。 (4)ヌードマウス背部に大腸癌細胞DLD-1を移植し、共役EPAの経口摂取の効能評価を行ったが、共役EPAの摂取による担癌マウスでの癌組織の著明な退縮を確認した。さらに、共役EPAには癌組織増殖を阻害できる強力な血管新生阻害作用のあることを新たに発見した。 (5)共役不飽和脂肪酸をアーティファクト生成を極力防止する条件でガスクロマトグラフ分析するために、脂肪酸メチルエステルの至適調製法を検討し、供試脂質を弱アルカリでケン化し調製した脂肪酸を室温で30分間14%三フッ化ホウ素・メタノールで穏和に処理する条件を確立しました。また、これら共役高度不飽和脂肪酸の多量調整法を確立した。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 特定領域研究(A)
    研究期間 : 1997年 -1999年 
    代表者 : 鳥山 弘靖; 津田 洋幸; 落谷 孝広; 朝元 誠人
     
    発がん機構の解析や発がん物質の効率的な検索を可能にする発がん高感受性動物の作出を目的にヒトプロト型c-Ha-rasトランスジェニック(Tg)ラットを作出した。このTgラットはMNUおよびDMBAにより乳腺発がん高感受性形質を示した。MNU投与後8週の雌Tgラットに発生した乳腺腫瘍組織の導入遺伝子変異についてclevge resistant bandをRFLPにて解析したところ, codon12に86.8%の頻度で変異が見い出され,codon61には変異の無いことが分かった。また,DMBA投予後16週の乳腺がんでは,codon12に25%の頻度で変異が,codon61では35%に変異の有ることが分かった。しかし,一腫瘍DNAのサブクローニング法とRFLPによる変異シグナルの強度の解析により,がん組織中の変異を持つ細胞の割合は少ないことを明らかにした。さらに,乳腺を標的とする食品中の発がん物質であるPhIPの投与では,投予後8週のTgラットのすべてに乳腺がんの発生が認められたが,野生型ラットには全く認められなかった。発生した乳腺がん組織における導入遺伝子では,codon12に385%で,codon61では23.1%に変異があった。しかし変異を持つ細胞の割合はMNU投与の場合と同様に少なかった。従って,乳腺発がん高感受性形質には導入遺伝子の変異以外に別の機序が関与していることが示唆された。 TgラットにNMBAを投与したところ,顕著な食道腫瘍の増加が認められ,食道においても発がん高感受性形質であることも明らかとなった。食道腫瘍における遺伝子変異を検索した結果,導入遺伝子のcodon12の76%に変異があったが,codon61には変異の無いことが明らかとなった。また,食道腫瘍では変異を持つ細胞の割合が多いことが明らかになった。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 重点領域研究
    研究期間 : 1996年 -1999年 
    代表者 : 福島 昭治; 津田 洋幸; 立松 正衛; 広瀬 雅雄; 今井田 克己; 中江 大; 高橋 道人
     
    1)Diethylnitrosamine(DEN)投与ラット肝におけるglutathione S-transferase placental form(GST-P)陽性細胞巣の発生は0.0001〜0.01ppmまでは、対照群と全く差はなく0.1ppm以上で有意に増加が認められ、平坦-立ち上がり曲線を示し、DENの肝発がん性には無作用量の存在が強く示唆された。2)SCIDマウスは2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline(IQ)の低用量の大腸発がんに高感受性で、発がんリスク評価に有用である可能性が示唆された。3)非遺伝毒性発がん物質であるphenobarbitalによりラット肝にP450を誘導し、それとともにOHラジカルを産生し、8hydroxyguanine(8-OHG)を形成することが示された。4)各種トランスジェニックあるいはノックアウト動物の変異原活性、および発がん感受性を検討した。リスク評価に有用な高い発がん受性を示すものも多いが、発がんリスク評価に対する有用性にはさらなる追究を要する。5)がん関連遺伝子変異の高感度検出法としてPLACE-SSCP法を検討した。10^<-7>の頻度で生じる突然変異の検出系を開発しつつある。6)被検物質の1回投与後3日における標的臓器の8-OHGレベルの高値を指標として発がんリスクを評価し得る可能性が示唆された。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 重点領域研究
    研究期間 : 1997年 -1997年 
    代表者 : 鳥山 弘靖; 津田 洋幸; 朝元 誠人
     
    ヒトのがん組織から高頻度に活性型が検出されるc-Ha-rasがん遺伝子がほぼ全臓器で発現しているプロト型c-Ha-ras遺伝子導入ラットを作成し,以下の臓器における発がん感受性の亢進について確認した。 1.乳腺の発がん感受性 50日齢のc-Ha-ras雌トランスジェニックラットにN-methyl-N-nitrosourea(MNU)50mg/kgを1回静脈内投与したところ,8週間という短期間内に100%の動物に乳腺がんが多発した。対照群のnon-Tgラットでは29.2%であり、有意に乳腺の高発がん感受性を示すことを明らかにした。MNU投与により誘発されたTgラットの乳腺がんにおいて,導入したc-Ha-ras遺伝子ならびに内在性のc-Ha-rasの変異は全く認められなかったが,対照群に発生した乳腺がんでは,内在性のc-Ha-ras遺伝子の変異を比較的高率(28.6%)に認めた。さらに,乳腺に対する発がん物質である7,12-dimethylbenz[a]anthracene(DMBA)40mg/kgの投与によっても,このTgラットは、がんの発生期間,発生頻度ならびに発生個数いずれの項目においても,対照群と比較して高発がん感受性を示すことを明らかにした。 2.膀胱発がん感受性 生後6週齢のc-Ha-rasTg雄ラットにN-buthyl-N-(4-hydroxy-bytyl)nitrosoamine(BBN)を0.05%の用量で10週間飲水投与し、全期間20週で屠殺し、膀胱を病理組織学的に検索したところ,ヒトに類似した表在性膀胱がんが発生し、個数において発がん感受性の亢進が認められた。膀胱がんの発生頻度には non-Tgラットと比較して有意な差は認められなかった。TgラットにおけるBBN誘発膀胱がんではごく低頻度に内在性のc-Ha-ras遺伝子にのみ変異が認められた。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 重点領域研究
    研究期間 : 1996年 -1996年 
    代表者 : 福島 昭治; 若林 敬二; 津田 洋幸; 根本 信雄; 佐藤 茂秋; 高橋 道人
     
    MeIQxについて全員の協力のもとに行った前年度の発がん実験における肝細胞の5-bromo-2'-deoxyuridine (BrdU)標識率を検索した。すなわち、肝細胞の増殖能が最も高い21日齢の雄性F344ラットを用い、0, 0.001, 0.01,0.1, 1,10ppmの低濃度域および100ppmのMeIQxを16週間連続投与した群におけるBrdU標識率はglutathione S-transferase placental form (GST-P)陽性細胞巣の出現とほぼ同様の曲線を示した。2)ラット肝発がんプロモーター,sodium phenobarbital (PB)は低濃度では肝GST-P陽性巣の発生を抑制し、PBの作用閾値の存在を再確認した。3) mutated allele specific amplification法はがん遺伝子の微少な変異を検出する方法としては不適当であることが判明した。4) IQとMeIQxの複合投与はその発がん性を増強した。5) PhIP-DNA付加体量には発がん標的臓器と非標的臓器の間に差はみられなかった。6)イニシエーション活性中期検索法におけるGST-P陽性細胞巣の発現程度は腫瘍発生と良く相関していた。7) p53ノックアウトマウスの膀胱発がん感受性はホモ欠失型>ヘテロ欠失型>野性型の順であった。8) lacI遺伝子導入マウスにおいて高濃度のMeIQxは発がん標的臓器にlacI変異頻度の上昇をもたらしたが、低濃度では上昇はみられなかった。9) quinolineとその誘導体の3-fluoroquinolineの発がん性はAmes試験の結果と良い相関性を示した。10) dimethylnitorsamineの低濃度域におけるラット肝発がんリスクの実験を班員全員の共同のもとに行っている。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 重点領域研究
    研究期間 : 1994年 -1994年 
    代表者 : 伊東 信行; 樋野 興夫; 津田 洋幸; 森 秀樹; 江角 浩安; 岡田 茂
     
    実験動物を用いて各種発がん物質の投与より異なった臓器に、前がん病変、潜在がん、顕在がんを発生させ、その生物学的特性を病理学的、分子生物学的並びに分子病理学的に検討した。その結果、1.BBN誘発のラット膀胱発がんではMNUを追投与することにより浸潤性の膀胱腫瘍が得られたが、p53遺伝子の変異だけでは膀胱がんのプログレッションにはつながらないことが明らかとなった。2.LECおよびF344ラットの肝腫瘍、腎腫瘍のp53およびras遺伝子の点突然変異を検索し、p53の点突然変異を認めたが、特定のものはなかった。3.ウレタン投与により発生したマウス肺腫瘍の過形成、腺腫、腺がんの各段階で、K-ras遺伝子のcodon61におけるCCA(Gln)→GTA(Len)への変異が特異的であることを明らかにした。4.大腸のAberrant Crypt Fociでは高率にK-ras遺伝子が活性化していることが見出された。5.鉄-ニトリロ3酢酸誘発ラット腎臓がんにおいて、K,H,N-rasおよびp53には特異的な変異はなかった。6.MNUによって発生させた同一個体における各臓器の腫瘍についてrasおよびp53遺伝子変異には明らかな相関は得られなかった。7.DHPN誘発のラット甲状腺がんの可移植性株ならびに甲状腺の原発がん組織のp53の遺伝子変異はがん株の2例に変異を認めただけであった。8.遺伝性腎がんラットの腎がんの原因遺伝子はがん抑制遺伝子であることを明らかにし、この原因遺伝子としてgerm line mutationをTsc2遺伝子に見出した。9.MAMおよび1-HAQO 誘発のラット大腸腫瘍におけるK-rasとp53の点突然変異はほとんど認められなかった。従って、今後はin vivoレベルでの前がん病変での分子病理学的解析が必須と考えられる。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1993年 -1993年 
    代表者 : 伊東 信行; 樋野 興夫; 津田 洋幸; 森 秀樹; 江角 浩安; 岡田 茂
     
    伊東はヒトc-ha-ras遺伝子を導入したtransgenic mouseを用いて、6-nitrochrysene誘発の肺腫瘍の癌遺伝子差異を検討し、肺腫瘍及び前胃腫瘍で導入したras遺伝子の変異を認めた。岡田は鉄-NTAによる腎癌発生過程においてTGF°alphaの発現を蛋白並びにmRNAレベルで認めた。江角はラット大腸のaberrant cryptの分子病理学的位置づけについて検討し、BrdU及びPCNAでの検討の結果、aberrant cryptは正常部位に比較して強い増殖能を示す細胞集団であることを示した。森はMAMおよび1-HAQO誘発ラット大腸癌のKi-ras exon 1,2及びp53 exon4から8の点突然変異の有無を検討し、55個の腫瘍のうち1つのみではあるがp53 exon 8で変異を見出した。津田はENU誘発のラット脳腫瘍と腎芽腫及びDMN誘発の間葉性腎芽腫についてras及びp53の点突然変異の有無について解析し、何れも1,2例に変異を認めたのみであった。樋野は遺伝性腎癌ラットの戻し交配ラットを作成し、リンケージ解析用にDNAを抽出し、原因遺伝子がラット染色体10番に局在することを見出した。その他の研究分担者として泉はLECラットの肝、腎腫瘍の癌遺伝子変異を検討し、自然発生腫瘍にはいずれも変異を認めなかったが、EHEN誘発肝腫瘍の1例にp53遺伝子変異を認めた。井内はウレタン投与により誘発したマウス肺腫瘍のK-ras遺伝子の活性化を検討し、肺病変の初期に必ずしもその変異は生じないことを示した。日浅はラットの可移植性甲状腺癌のKi-rasの点突然変異の検索を行い、16例中3例のcodon12に変異を認めた。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1992年 -1993年 
    代表者 : 伊東 信行; 樋野 興夫; 津田 洋幸; 森 秀樹; 江角 浩安; 岡田 茂
     
    伊東はラット前立腺癌モデルを用いて前立腺癌発生過程における癌遺伝子の変化についてPCR-SSCP法およびdirect sequence法を用いて検討し、癌遺伝子の点突然変異が実験的前立腺癌に少ない頻度ながら認められことを明かにした。津田は化学発癌物質誘発のラット腸腫瘍を用いて、Ha,kiおよびN-ras遺伝子および抑制癌遺伝子p53の点突然変異を検索し、これらの変異は極めて低頻度か全く検出されなかったことから実験的腸腫瘍の発生にはこれらの癌遺伝子の関与は極めて低いことを示した。森はラット大腸発癌に及ぼす水酸化マグネシウムの抑制作用について検討し、大腸発癌過程の初期に増加するc^-myシウム投与によりその発現を抑制することを示した。樋野はヒト成人型腎癌を100%発生させる遺伝性腎癌ラットを用い、腫瘍の発生は単一遺伝子による常染色体優性遺伝の形式であることを明らかにした。江角はDMHによるラット大腸のaberrant cryptを指標としたアザチロシンによるその抑制作用を見出し、aberrant cryptにおけるki-rasの活性化について検討中である。 本年度は実験的腫瘍の発生並びにその進展過程における癌遺伝子の関与について検討し、低頻度ながらも癌遺伝子の点突然変異を証明できた腫瘍もあるが、ras,p53などの癌遺伝子の関与がヒトの腫瘍に比較すると非常に低い腫瘍も見つかっており、これらの事実は臓器特異性によるものか、用いた化学発癌物質に依存するものか、あるいはそれぞれの腫瘍のもつ特性によるのかの検討が必要と考えられた。今後これらの点について更に種々の腫瘍での検討を進める他、前癌病変、潜在癌、顕在癌それぞれの進展に伴う遺伝子の変化の検討を進める予定である。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1991年 -1993年 
    代表者 : 長尾 美奈子; 中村 敏一; 石川 隆俊; 津田 洋幸; 江角 浩安; 石坂 幸人
     
    ヒトがん誘発における食品中の発がん物質ヘテロサイクリックアミンの関与を追究する目的で、これらの化合物で誘発された実験動物がんにおけるrasおよびp53遺伝子変異のパタ-ンを解析した。IQ誘発ラットジンバル腺扁平上皮がんでは、6例全例でrasファミリ-遺伝子に変異があったが、その変異部位は多岐に亘っていた。Hーrasコドン13の変異が3例、コドン61が1例、Kーrasのコドン12が2例であった。p53遺伝子変異は、扁平上皮がん13例中4例に検出された。その変異はコドン156,174,214および256であったが、いずれもグアニンが関与しており、G→Pyまたは欠失変異であった。p53変異に関しては、さらに例数を増やして、変異コドンに特異性があるか否か今後検討する必要がある。なおラットのがんにおけるp53の関与が、はじめて明らかにされた。IQ,Gluーpー1およびPh1Pで誘発されたラット大腸がん計31例のうちKーrasに変異を有していたのは1例であった。また、p53遺伝子変異は解析した21例の大腸がんいずれにも検出されなかった。ヒト大腸がんの場合も約50%はKーras変異を伴わないし、また30%はp53変異を伴わない。そのようなな大腸がんで関与している遺伝子変異を解析するのに、ヘテロサイクリックアミンで誘発されたラット大腸がんの系は適していることが解った。 ニトロサミンEHENで誘発したラット腎細胞がん8例、腺腫9例ではrasファミリ-遺伝子およびp53遺伝子の変異は検出されなかった。ヒト腎細胞がん8例でもrasおよびp53変異は検出されなかった。ラット腎がんはヒト腎がんと共通の遺伝子が関与している可能性がある。 ウナギに自然発生した腎芽腫におけるWT遺伝子の関与を追求する目的でウナギからWT遺伝子をクロ-ニングしている。腎芽腫におけるWT遺伝子変異を追究している。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1990年 -1990年 
    代表者 : 長尾 美奈子; 中村 敏一; 津田 洋幸; 横路 謙次郎; 江角 浩安; 石坂 幸人
     
    食品中に存在するヘテロサイクリックアミン、IQ、MeIQ、MeIQxで誘発されたラット外耳道ジンバル腺の扁平上皮がんにおけるHaー___ーの活性化をPCR法及び選択的ハイブリダイゼ-ション法を用いて調べた。何れの化合物で誘発された腫瘍でも、cーHaー___ーの13番目のコドンの第2字目のG→Tの変化が見られた。MeIQでは特異的にこの変化が起こりやすいことがわかった。更に興味あることに、MeIQ誘発マウス前胃扁平上皮がん7例について、single strand conformational polymorphism(SSCP)及びdirect sequencingを用いてHaー___ーを解析した結果、変異のあった全てで、コドン13の第2字目がG→Tに変異していることを見出した。以上ラットジンバル腺及びマウス前胃扁平上皮がんでは、60〜70%のがんで___ーが活性化しており、そのほとんどはHaー___ーコドン13、第2字目のG→Tが起こるという、即ち動物種及び臓器に無関係に、同一変異が誘発されるという特徴を見出すことができた。MeIQ及びIQで誘発されたラット肝がんでは、セリン・スレオニンホスファタ-ゼ2Aの触媒サブユニットの発現が著しく上昇していることを見出した。このホスファタ-ゼに対する特異的阻害剤であるオカダ酸で、がん遺伝子導入によりトランスホ-ムした細胞を処理すると、正常細胞の形態に戻った。同ホスファタ-ゼは細胞の悪性化に関与していることが示された。放射線照射により誘発された胸腺腫では、Kiー___ーが活性化している。一方、胸腺摘出後、マウスに放射線を照射し胸腺を戻して誘発された間接胸腺腫では、Kiー___ーは活性化していないが、それらのDNAはチャイニ-ズハムスタ-細胞をトランスホ-ムする活性を示した。現在このがん遺伝子をクロ-ニングしている。チャイニ-ズハムスタ-胎児(CHE)細胞の培養に伴う自然がん化は多段階で、3qのトリソミ-にNー___ーの変異が加わると悪性細胞になることを明らかにした。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1989年 -1989年 
    代表者 : 佐藤 清美; 野口 民夫; 津田 洋幸; 渡部 烈; 林 健志; 村松 正實
     
    佐藤はラット肝前癌病変の特異的マーカー酵素グルタチオンSートランスフェラーゼ胎盤型(GSTーP)や同じくヒト各種臓器癌マーカー、ヒト胎盤型(GSTーπ)の酵素的特性を、DNA組換え体GSTーPとその部位特異的変異体を大腸菌に発現させて解明し、47番目のシステインがSH修飾剤や活性酸素に高い感受性を有することを明らかにした。また村松とともにcーjun,cーfos癌遺伝子の発現がGSTーPの発現に深く関連することを明らかにした。村松はGSTーP遺伝子の5'上流にある強いエンハンサーGPEIにTRE(TPAーresponsive element)様配列が2つ回文状に並んだ特異な構造があり、cーjunが極めて低いF9細胞でもよく働くことを明らかにした。林はmyc癌遺伝子の癌細胞における発現機構として、myc mRNAの不安定配列を解明し、その安定化因子を究明した。またPCR法を利用したRNAの微量迅速定量法を確立し、極めて微量のRNAから特定のmRNAを定量することを可能にし、微小癌組織での癌遺伝子発現の検索を可能にした。渡部は肝化学発癌で重視されている脂質過酸化物の除去に従来の細胞質性のGSTの他に、ミクロゾーム性のGSTが重要であることを明らかにした。また佐藤とともに発癌剤硫酸エステル体を不活性化する新しいGST分子種を同定した。野口はピルビン酸キナーゼ(PK)アイソザイム遺伝子発現制御機構を究明し、ラット肝化学発癌過程で肝型の発現低下はトランス作用因子の減少で説明されるが、M_2型の発現増加はトランス作用因子の増加のほかクロマチン構造の変化が必要と示唆した。津田は肝発癌の進展に伴いG6Pase、ATPase、γーGTP、G6PD、GSTーP、AFP、PKM_2が同時に偏倚する頻度が高くなること、特にGSTーP、G6PDの有用性を指摘した。今後の問題としてはGSTーPなどの発現に癌遺伝子(cーjun、cーfos)の産物が関与していることが明らかになったので、より詳しい機構の解明が必要である。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1989年 -1989年 
    代表者 : 長尾 美奈子; 西澤 誠; 榎本 平; 中村 敏一; 津田 洋幸; 横路 謙次郎
     
    ヒトがんの原因物質となっていると思われるヘテロサイクリックアミンのうち、lQ及びMelQxにより誘発されたラット肝腫瘍についてrasの活性化をPCR法により検討した。lQ誘発ラット肝腫瘍で16例中2例にcーHaーrasコドン13の変異を検出した。また、MelQx誘発肝がん10例中1例でcーkiーrasの変異が検出された。lQ及びMelQx誘発Zymbal線扁平上皮がんでは、それぞれ4/7及び2/5にras変異が検出された。即ちヘテロサイクリックアミンはras変異誘発能はあるが、ras変異は肝発がんに余り関与していないことを示唆していると考える。また、lQ誘発肝がん及び過形成結節では蛋白質脱リン酸化酵素(PP)2AのmRNAレベルが10倍上昇していた。rafおよびretーIIトランスフォーマントは、PP2Aの阻害剤オカダ酸により正常復帰することを見い出した。即ちPP2Aの細胞の悪性化への関与が示唆されたわけで、肝発がんにおけるPPの役割が今後の解決すベき課題として提起された。肝発がんには、cーmycの過剰発現を伴うことが非常に多い。問題はcーmycの過剰発現が原因なのか、癌化による細胞増殖の結果なのかである。この問題を明らかにすべく、cーmyc蛋白質の免疫染色法およびBrdUラベル法を用いてcーmyc発現と細胞増殖との関連をEHEN誘発肝がんについて検討した。cーmyc蛋白質の発現と細胞増殖とは一致して見られ、過形成結節、癌、ヌードマウス移植癌で特に高くなく、肝がんの悪性化における関与は低いことが示唆された。 C57BLXC3HF_1マウスに誘発された胸腺腫では、しばしば欠失のあることを、2番染色体上にあるMOー2ミニサテライト配列をプローブに用いて検出した。また肉腫細胞505株から、転移能の異なるクローンを複数個分離し変異を検べた結果、高頻度の変異が検出された。さらに1つのクローンから得られた複数の肺転移巣間でも変異が見つかった。腫瘍細胞が遺伝的に極めて変異しやすいことを明らかにした。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1988年 -1988年 
    代表者 : 佐藤 清美; 野口 民夫; 津田 洋幸; 菊地 九二三; 渡部 烈; 村松 正實
     
    佐藤はラット肝前癌病変の特異的マーカー酵素グルタチオン S-トランスフェラーゼ胎盤型(GSTーP)の機能を解明するために、その酵素的性質を究明した。今年度はGST-Pやこれと諸性質が類似するヒト胎盤型(GST-π)(ヒト各種臓器 (前)癌マーカー)が活性酸素やSH修飾剤に特に感受性の高いSH基を有することを明らかにした。また、渡部は肝化学発癌で重視されている多不飽和脂肪酸過酸化物の除去に従来の細胞質性のGSTの他にミクロゾーム性のGSTが重要であることを明らかにした。村松はGST-P遺伝子をラット肝からクローニングし、その5'上流領域の制御領域、特にエンハンサー領域を解明し、その中の1つに発癌プロモーターTPAによって転写促進される遺伝子に共通のTRE配列を解明し、そこに結合促進する蛋白因子としてAPー1類似の蛋白を同定し、またAPー1産生遺伝子として癌遺伝子の1つc-jumをラット肝からクローニングし、ラット肝化学発癌過程で、この遺伝子のmRNAの上昇を認めた(佐藤とともに)。菊地は情報伝達にプロティンキナーゼと対をなして作用するプロティンホスファターゼの3種のアイソザイム(1A,α,typel)のcDNAをクローニングし、ラット原発性肝癌、移植性腹水肝癌でα分子種のmRNAが上昇していることを認めた。津田はラット肝化学発癌に対する抗酸化剤(BHAなど)の抑制機序に係わるGST,P-450などの役割を検討し、GST-P腸性巣内外の薬物代謝系酵素の偏倚差の消失が重要であることを明らかにした。野口は癌細胞におけるピルビン酸キナーゼ-アイソザイム遺伝子の制御機構を明らかにするため制御領域の解析を行い、M遺伝子の5'上流に正(-286〜-68bp)負(-358〜-286bp) の制御領域を、またL遺伝子の-185〜-152bpが正領域(エンハンサー)であることが解明した。今後の問題点としてGST-Pなどの発現に癌遺伝子(c-jun,c-fos)産物が関与していることが示唆されたので、より詳しい解析を進めたい。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1988年 -1988年 
    代表者 : 福島 昭治; 長谷川 良平; 津田 洋幸
     
    6週令のF344ラットを用い、発癌の促進ならびに抑制要因の検出のための多重癌モデルを確立した。すなわち、肝発癌物質のdiethylnitrosamine(DEN)、100mg/kg b.w.を1回、2日後より食道、前胃、胃、小腸、大腸、甲状腺、膀胱、胸腺など広範囲に発癌性を示すN-methy1-N-nitrosourea(MNU)、20mg/kg b.w.を3日間隔で4回、それぞれ腹腔内投与し、その3日後より肺、腎、甲状腺などを発癌標的とする2,2′-dihydroxy-di-n-propylnitrosamine(DHPN)、0.1%水溶液を2週間自由摂取させ、種々の臓器にイニシエーションを完了させるシステムである。さらに、このモデルを用いて、全身諸臓器の腫瘍性病変発現に対する被験物質の修飾効果を個体レベルで総合的に検討した。前述の発癌物質であるDEN、MNU、DHPNを投与した後の第2段階に種々の被験物質を16週間投与し、全経過20週で屠殺し、全身諸臓器を病理組織学的に検索した。また、対照群としてイニシエーションのみの群および被験物質のみの群を設けた。その結果、phenobarbital(PB)と4,4′-diaminodiphenylmethane(DDPM)、2-acetylaminofluorene、3′-methyl-4-dimethylaminoazobenzene、3-methylcholanthrene、ethionineは肝、PB、DDPMはさらに甲状腺、Ben-zo(a)Pyreneは肺、catecholと7,12-dimethylbenz(a)anthraceneは前胃、catecholは腺胃にも、さらに、clofibrateは膀胱における前癌病変ないし腫瘍発生増加をもたらした。一方、BHAとclofibrateは肝、ethi-onineとclofibrateは甲状腺における前癌病変の発生の抑制作用をも示した。なお、発癌性がないと証明されているcaprolactamはいづれの臓器における発癌にたいしても何らかの修飾作用を示さなかった。 以上、複数の発癌物質の組み合わせ投与による多重癌モデルを用いれば、一個体レベルで種々の臓器に対する化学物質のもつ発癌ないし発癌修飾作用を比較的短時間に検出し得ることかが明らかになった。
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1987年 -1987年 
    代表者 : 佐藤 清美; 野口 民夫; 津田 洋幸; 渡部 烈; 立木 蔚; 村松 正實
     
    佐藤はラット肝前癌病変の優れた指標酵素グルタチオン Sートランスフェラーゼ胎盤型(GSTーP)の陽性細胞が遺伝子毒性のある肝発癌剤投与後に早期から発現し, 非遺伝子毒性の発癌剤ではこのような細胞の発現がないことから, 肝発癌過程の解析にこの細胞の検索が重要であることを指摘した. またGSTーPは, 他のGST分子種に比し, ビリルビン,胆汁酸などの生理的肝内在性物質によって活性阻害を受けないなど酵素的特性を有することを明らかにした. 村松はGSTーP遺伝子をラット肝からクローニングし, その5'上流領域の制御領域をCATアッセイ法で検討した. 5'清流2.5kdと60bpのエンハンサー領域に, 発癌プロモーターTPAによって転写促進される遺伝子に共通の配列TREを見出し, ラット線維芽細胞株3Y1で, 内在性GSTーP遺伝子がTPAによって転写促進されることを確認した. またTREに結合する蛋白因子として, トリ肉腫ウイルスASVー17の癌遺伝子junの産物で, TPAによって活性化されるAPー1とみなされる因子を同定した. 立木はラット肝化学発癌過程におけるチロシン残基キナーゼ(TyrーK)の変化を究明し, 肥大性結節, 肝癌にその活性が著明に(約8倍)上昇すること, その場合のTyrーKはsrc遺伝子産物に対する抗体で免疫沈降し, 両者の相同性を明らかにした. 野口は肝癌で発現するピルビン酸キナーゼのM_2と筋肉に存在するM_1アイソザイムが共通の遺伝子の転写産物からスプライシングの違いで生成することを明らかにした. 津田はラット肝前癌細胞巣に発現する酵素を多数同時検索し, 多くの酵素が発現消失するが, GSTーPの発現頻度が最も高いことを見出した. 渡部は, GSTーPがある種の発癌剤のエポキシドに対して, 他の分子種と異なる立体異性体選択性を有することを明らかにした. 今後の問題としてはGSTーP遺伝子などの活性と癌遺伝子の活性化との関連性を究明する.
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1987年 -1987年 
    代表者 : 長尾 美奈子; 石川 隆俊; 津田 洋幸; 鈴木 文夫; 榎本 平; 横路 謙次郎
     
    C_3B_6F_1マウスに放射線または種々の薬剤により誘発された実験腫瘍197例について, 19のがん遺伝子の発現異常を検討した. DMN,DENによる肝がん67%にrafの発現上昇が, またMCA,αーtocopherol,放射線で生じた肉腫では50%にmycの発現上昇がみられた. MCA肉腫の4/24,αーtocopherol肉腫の4/7にmyc遺伝子の増幅がみられた. IQで誘発されたラット肝がん14/28例に約50倍のrafの発現上昇を見出した. 正常cーrafの発現増強なのか, 変異を伴っているのかを今後解析する. IQ,DEN,2ーAAF,EHENで誘発された肝がんの組織標本では, ras p21蛋白質は検出されなかった. MNNGにより誘発されたラット胃がんにおける増幅遺伝子は, ゲル内reraturation法では検出できなかった. 異物により誘発されたがん遺伝子の検索を目的とし, プラスチックにより誘発された肉腫10例を可移植性株として樹立した. 以上のうち注目すべき新しい知見は肝発がんにおけるrafの転写活性化の関与である. ゴールデンハムスター胎児由来細胞GHEーLを用いてトランスホーミング遺伝子検出系を確立した. GHEーLよりフォーカス形成能が高いサブクローンGHC8とマウスcーmycを導入したGHEMCー1細胞株を得た. X線で誘発した好発がんマウスF1〜F3の腫瘍から新しいがん遺伝子tcoが, またras以外のがん遺伝子1つが検出された. tcoの解析が進行している. 後者を現在クローニングしている. このGHE細胞は正常二倍体である. 継代5ではmyc+ras^でトランスホームした. 継代50(GHEーL50)では染色体5の1本の欠失と1つの染色体異常を伴っており, ras^のみでトランスホームした. いずれの場合もトランスホームした細胞4/5例で染色体15が1本欠失していた. 正常二橋体細胞のがん化には染色体異常が重要な役割をはたしていることをin vitroで明らかにした. 肝細胞増殖因子cDNAのクローニングニワトリがんウイルスAsー42のがん遺伝子の解析が進行している.
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 一般研究(B)
    研究期間 : 1985年 -1987年 
    代表者 : 伊藤 信行; 津田 洋幸; 福島 昭治
     
    ヒト膀胱における前癌病変やさらに癌にいたる諸変化を解明するために313剖検例の膀胱を展開固定し, 粘膜全体を病理組織学的に検索し, 各病変の分布と加齢による推移を検討するとともに, 手術例より得られた材料を用いて, 膀胱粘膜の酵素組織化学および免疫組織化学を行なった. その結果, ブルン細胞巣, 腺性膀胱炎などの増殖性膀胱炎や化生性病変は年齢に関係なく高頻度に認められ, 膀胱癌との関連性は否定的と考えられた. しかし上皮過形成や上皮異形成は高齢者に多くみられる傾向があり, また発生分布も癌の好発部位である側壁あるいは前後壁におおく, 膀胱癌との関連性が強く示唆された. 特に上皮異形成は組織学的異型もはっきりとしており, 前癌病変としての重要性が高いことが示された. また正常および膀胱癌上皮について17種類の諸酵素の変動を酵素組織学および免疫組織化学的に検索し比較した結果, 癌組織ではアルカリフォスフォターゼ(ALP)の軽度の減少, β-グルタミールトランスペプチダーゼ(GTP)と酸フォスファターゼ(ACP)の軽度の上昇, β-グルクロニダーゼ(β-GL)の中等度の上昇, コハク酸デヒドロゲナーゼ(SDH)とG6Pデヒドロゲナーゼ(G6PDH)の高度の上昇を, チトクロームP-450のa, b, c, dの4分子種とも軽度から中等度の上昇を, グルタチオンS-トランスペプチターゼ(GST)のμ, π, Iの3型のうちπの軽度の減少を認めた. 癌胎児性抗原(CEA)は軽度上昇していた. 以上ALPの減少, CEAの出現は癌細胞に共通の脱分化に関与したのであり, P-450の増加と抱合酵素のGST-πの減少は発癌物質の代謝活性化の亢進と同時に解毒機能の低下を示唆するものとか解される. これらのデータからヒト膀胱癌の指標酵素としてはG6PDHとSDHが注目される.
  • 日本学術振興会:科学研究費助成事業 がん特別研究
    研究期間 : 1984年 -1984年 
    代表者 : 津田 洋幸

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