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詳細

内木　綾 (ナイキ　アヤ)

  • 医学研究科実験病態病理学分野　准教授
Last Updated :2024/07/05

研究者情報

学位

  • 医学博士（名古屋市立大学）

ホームページURL

科研費研究者番号

  • 20509236

J-Global ID

研究キーワード

  • 肝線維化   前立腺癌   酸化ストレス   細胞間コミュニケーション   

研究分野

  • ライフサイエンス / 実験病理学

経歴

  • 2019年10月 - 現在  名古屋市立大学大学院医学研究科実験病態病理学准教授
  • 2018年04月 - 2019年09月  名古屋市立大学大学院医学研究科高度医療教育研究センター講師
  • 2017年10月 - 2019年09月  名古屋市立東部医療センター病理診断科診療科部長
  • 2016年04月 - 2017年09月  名古屋市立大学大学院医学研究科実験病態病理学講師
  • 2008年04月 - 2016年03月  名古屋市立大学大学院医学研究科実験病態病理学助教

所属学協会

  • 日本臨床細胞学会（細胞診専門医）   日本がん予防学会（評議員・認定がん予防エキスパート）   日本毒性病理学会（評議員）   日本癌学会（評議員）   日本病理学会（評議員、病理専門医、病理専門医研修指導医、分子病理専門医）   

研究活動情報

論文

MISC

産業財産権

受賞

  • 2020年12月 高松宮妃癌研究基金研究助成金
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2020年11月 日本病理学会学術研究賞（Ａ演説）
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2019年02月 International Academy of Toxicologic Pathology 食品安全科学賞
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2018年06月 日本病理学会 英国病理学会派遣
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2017年04月 日本病理学会 学術奨励賞
     細胞間相互連絡による肝障害調節機構の分子病理学的解析と肝発癌遺伝子の同定 
    受賞者: 内木 綾
  • 2016年10月 名古屋市立大学 学長表彰
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2014年06月 名古屋市立大学医学部同窓会 学術部門賞
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2014年01月 日本毒性病理学会 会長賞最優秀賞
     
    受賞者: 内木 綾
  • 2013年12月 日本膵臓病研究財団 膵臓病研究奨励賞
     膵管癌モデル動物を用いたアディポネクチン誘導物質による発がん抑制効果
  • 2010年01月 日本毒性病理学会 会長賞 優秀賞
     JPN
  • 2008年12月 名古屋市立大学 医学会賞
     JPN
  • 2008年03月 名古屋市立大学大学院医学研究科 優秀論文賞
  • 2007年01月 日本毒性病理学会 会長賞 優秀賞
     JPN

共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2022年04月 -2025年03月 
    代表者 : 内木 綾; 惠谷 俊紀; 内木 拓; 高橋 智
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 
    代表者 : 内木 拓; 河合 憲康; 内木 綾; 永井 隆; 惠谷 俊紀; 飯田 啓太郎; 安井 孝周; 野崎 哲史
     
    私たちは、ラットのプロバシン遺伝子プロモーターの下流に、SV40ラージT抗原の遺伝子を結合して得られるPBSVTジーンを、Sprague-Dawley (SD)系ラットの受精卵に導入し、前立腺癌動物モデル(TRAP)を確立した。またTRAPから得られた癌組織を、去勢したヌードマウス皮下に移植し長期に継代することで、アンドロゲンの枯渇した状態でも、安定して増殖するCRPCモデルを樹立した。私たちはこのCRPCモデルの解析によって、酸化ストレスの制御機構がCRPCの増殖・進展に促進的に働いていることを解明した。また抗酸化剤によって、AR-V7の発現低下を介してCRPCの増殖抑制が起こる事を解明し、さらにAR-V7を制御する新たなマイクロRNAであるmiR-8080を、世界に先駆けて発見した。そして今回、CRPC転移モデルにおいて去勢抵抗性を獲得する前後でcDNAマイクロアレイを行った結果、CRPCにおいてこれまで文献上報告のない遺伝子Cx43の発現低下を、新たに発見することができた。さらに、TCGAの癌ゲノムデータベースを用いた解析でも、ヒト前立腺組織におけるCx43タンパクの低発現は、予後不良因子となりうることを証明した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業
    研究期間 : 2020年04月 -2023年03月 
    代表者 : 惠谷 俊紀; 河合 憲康; 内木 綾; 永井 隆; 安藤 亮介; 飯田 啓太郎; 安井 孝周; 内木 拓; 野崎 哲史
     
    (1)LSD1の発現プロファイルの検討：前立腺癌患者における臨床検体を用いて、悪性度（Gleason score）ごとのLSD1発現の変化について検討した。Gleason score 3,4,5の各群でLSD1発現を免疫染色で定量化し比較したところ、悪性度の高い癌においてLSD1が高発現していることが確認された。Gleason scoreの高い癌は臨床においても治療抵抗性になりやすく、かつ転移をきたしやすいため、悪性度が高く癌性疼痛の原因になりやすい癌ほどLSD1の発現が高いことから、LSD1の癌性疼痛の標的としての可能性が示唆された。 (2)in vivoにおいて去勢がLSD1発現に与える影響の検討：本学において樹立した、ラット由来前立腺癌細胞株PCai1を用いて検討した。PCai1をCharcoal stripped mediumで長期間培養し、去勢抵抗性前立腺癌細胞株PCai1-CSを作成した。ウェスタンブロットを用いてPCai1とPCai1-CSにおけるLSD1発現を検討したところ、去勢によるLSD1発現の大きな変化は認めなかった。これは昨年度の臨床検体を用いた検討の結果とも一致しており、LSD1は去勢抵抗性の獲得の段階にかかわらず癌性疼痛の治療標的となりうる可能性が示唆された。 (3) 液体高速クロマトグラフ質量分析器（LC-MS）を用いたホルムアルデヒド検出の検討：前年度の蛍光を用いた検出方法よりさらに低濃度のホルムアルデヒドを高精度に検出する方法を確立するために、本学に導入されたLC-MSシステム（LC-MS8030 島津製作所）を用いて、ホルムアルデヒドの計測を試みた。除タンパクや誘導体化につき条件設定を行い、in vitroの条件でホルムアルデヒド試薬を用いてホルムアルデヒドが検出可能なことを確認できた。
  • ナノマテリアルの物理化学的性状を考慮した肺、胸腔及び全身臓器における有害性の評価ならびに新規in vitro予測手法の開発
    厚生労働省：厚生労働科学研究費補助金
    研究期間 : 2020年04月 -2023年03月 
    代表者 : 内木綾、戸塚ゆ加里、梯アンナ、津田洋幸
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 高橋 智; 内木 綾; 加藤 寛之
     
    正常免疫を有するラットにおいても生着可能なラット前立腺細胞PLS10からmRNAを抽出し、作成したcDNA群をエントリーベクターに組み込みcDNAライブラリーを作成した。さらにcDNAライブラリーをレンチウイルスベクターに組み替え、cDNA発現ライブラリーを作成した。この発現ライブラリーをレンチウイルスにパッケージングし、PLS30に感染させた。セレクションマーカーであるブラストサイジン存在下で細胞を培養したところ細胞増殖がみられなかった。 PLS10、PLS20、PLS30のマイクロアレイ解析からPLS10のみ高発現がみられた遺伝子を9種類（Cd81、Ccl2、Cx3cl1、Ifi44、Pycard、Nradd、Tmem9、Ubxd8、Tmem252）見いだし、qRT-PCR法を用いて検討したところ、Cd81、Ccl2、Cx3cl1、Nradd、Tmem252の5遺伝子はmRNA量がPLS10のみ増加していることを確認した。この5遺伝子の中からCd81についてさらに検討した。PLS10、PLS30のCd81タンパク発現量を比較し、PLS10のみで高発現していることを確認した。これらを踏まえ、Cd81発現ベクターを作成し、PLS30に遺伝子導入した。PCR法によりFLAG-Cd81融合タンパク質を作成し、レンチウイルスベクターに組み込み、PLS30に導入してCd81発現安定株を樹立した。Cd81を導入したPLS30は優位に細胞増殖速度が増加していた。Cd81-PLS30および対照であるlacZ-PLS30をそれぞれ2×106個をF344ラット前立腺腹葉に移植した。20週以上経過しても前立腺内に腫瘍形成は見られず、Cd81は細胞増殖には寄与しているものの免疫回避機構には関与していないことが明らかとなった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2019年04月 -2022年03月 
    代表者 : 内木 綾; 野尻 俊輔; 高橋 智; 加藤 寛之
     
    肝細胞ギャップ結合タンパクであるconnexin 32をドミナントネガティブに阻害し、細胞間コミュニケーション能が低下したトランスジェニックラットに、high fat dietとdimethylnitrosamineを投与し、NASH、線維化や前癌病変とともに、インスリン抵抗性を誘導するモデルを確立した。TNFα、Tgfβ1、NF-κBやJNKシグナルによる肝星細胞の活性化が病態の進行に関与しており、それらの活性化を抑制する物質を投与すると、NASHや線維化が抑制されることが明らかとなった。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2018年04月 -2021年03月 
    代表者 : 中川 基生; 内木 綾; 内木 拓; 下平 政史; 小澤 良之
     
    下肢静脈瘤の症例に対し撮影したデュアルソースCTの画像から、monoenergy imagingを再構成する方法とその診断における有用性を確立し、2018年のEuropean Congress of Radiology (Vienna, Austria)で発表した。同研究をまとめた論文を、現在英文雑誌に投稿中である。 同様の技術を使用し、膀胱癌、尿管癌の手術前症例に対し得られたmonoenergy imagingの画像データを収集した。またそれらの症例に撮像された3.0テスラMRIの画像データを合わせて収集した。現在病理標本と画像データとの比較を行い、尿路の癌の検出力や深達度診断能を、後方視的に解析している。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2017年04月 -2020年03月 
    代表者 : 秋田 英俊; 安井 孝周; 河合 憲康; 安藤 亮介; 内木 拓; 飯田 啓太郎; 惠谷 俊紀; 内木 綾
     
    平成30年度においては、前年度のin vitroでの結果に基づき、in vivoでの研究を中心に推進した。前年度においてin vitroにおいてLSD1阻害剤が濃度依存的に生存細胞数を減少させること、その過程にアポトーシスが関与していることを示した。また、精巣腫瘍皮下移植モデルの作成および薬剤投与についてプロトコールの検討・確立を行った。これらを踏まえ、精巣腫瘍非セミノーマ細胞株NTETA2を用いて、皮下移植モデルマウスを作成した。NTERA2をマトリゲルに懸濁し、麻酔下に背部に皮下移植した。腫瘍の生着をまち、LSD1阻害剤を投与し、コントロール群と腫瘍体積を比較した。LSD1阻害剤の投与により、腫瘍サイズの増大が有意に抑制された。また、非セミノーマにおいて上昇し精巣腫瘍の血液マーカーであるアルファフェトプロテイン（AFP）をサクリファイスの際に採取した血清を用いて計測した。LSD1阻害剤の投与により、AFPはコントロール群より有意に低値となっており、腫瘍サイズの増大抑制と一致する結果であった。また、肺、肝、腎などの摘出臓器を用いてHE染色にて顕微鏡的な臓器障害について検討したが、明らかな有害事象は観察されなかった。また、LSD1投与による体重減少や諸臓器の重量変化も認めなかった。さらに、効果のメカニズムの検討のため、皮下腫瘍組織を、TUNEL染色およびCD31 免疫染色により評価した。すると、皮下腫瘍においてもLSD1阻害剤投与によりアポトーシスの誘導が確認され、CD31免疫染色による腫瘍血管の観察ではLSD1阻害剤投与による腫瘍血管の現象が示唆された。これらのことから、in vivoにおいてもLSD1阻害剤は精巣腫瘍に対して効果を持つ可能性を示した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2017年04月 -2020年03月 
    代表者 : 永田 大介; 安井 孝周; 河合 憲康; 安藤 亮介; 内木 拓; 飯田 啓太郎; 惠谷 俊紀; 中川 基生; 内木 綾
     
    私たちは、拡散強調画像(DWI)を併用した1.5T MRIを用いることで、膀胱癌に対する内視鏡下の手術前に、あらかじめ深達度を正確に診断できることを報告してきた。その有用性は高く評価され、「膀胱癌取り扱い規約」に取り上げられ、その後の診断効率向上に寄与することができた。しかし、1.5T MRIを用いた本法では、浸潤性癌の診断率の特異度と正診率は向上したが、感度は約80%と満足のいくものではなかった。この原因として、MRIの空間分解能の不足や、症例ごとの腫瘍および正常膀胱粘膜環境の違いや、尿成分の生物学的特性を検証できていないことがあげられる。 そこで私たちは、1.5T MRIを用いた研究で蓄積した、症例データや手術検体を元に、表在性癌症例で行ったMRIでの、拡散強調画像から算出されるapparent diffusion co-efficient (ADC)値が、膀胱内再発や浸潤性癌の予測因子となり得るのではないかとの発想に至った。そして数十例で検討を行うと、ADC値が低い症例は、相対的に高い症例と比較して、浸潤性癌に移行する率が有意に高いという結果を得た。これらの成果をもとに本研究では、MRIでADC値を計測し手術を行った症例を対象に、手術検体でのタンパク発現などの分子プロファイルや尿中の成分を解析することで、MRIによる術前診断の診断効率のさらなる向上と個別化を試みることによる、新たな術前診断法の確立に向けた基礎的研究を行う。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2017年04月 -2020年03月 
    代表者 : 内木 拓; 安井 孝周; 河合 憲康; 安藤 亮介; 飯田 啓太郎; 惠谷 俊紀; 高橋 智; 内木 綾
     
    私たちは、プロバシンプロモーターの下流に、SV40ラージT抗原の遺伝子を結合して得られるPBSVTジーンをSDラットの受精卵に導入し、前立腺癌モデルラットを確立した。Transgenic rat for adenocarcinoma of the prostate (TRAP)と名付けられたこのモデルに発生する前立腺癌は、病理学的にヒトの前立腺癌に類似した点を多く認めた。そこで私たちは、このモデルラットから去勢抵抗性前立腺癌の転移モデルを新たに樹立し、発がんメカニズムの解析や癌予防物質の研究を行ってきた。さらに新たにcDNAマイクロアレイ解析を行い、去勢抵抗性の腫瘍で発現上昇を認め、これまで文献上報告のない遺伝子Glutathione Peroxidase 2 (GPX2)を同定した。そしてGPX2は前立腺において、酸化ストレスを制御し、発がんや去勢抵抗性を獲得した増殖に促進的に関わることを明らかにし、前立腺癌の標的因子となりうることを証明してきた。 これらの成果を踏まえて本研究では、天然食品に多く含まれるルテオリンやロズマリン酸などの抗酸化フラボノイドを用いて、GPX2を制御し酸化ストレスの抑制効果を検証する。前立腺発がん予防や、治療に難渋する去勢抵抗性癌への進展を予防する基礎的研究を行い、その分子メカニズムを解明することで、天然食品を用いた新たな治療法開発に向けた足掛かりとする。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2016年04月 -2019年03月 
    代表者 : 惠谷 俊紀; 河合 憲康; 内木 綾; 安藤 亮介; 飯田 啓太郎; 安井 孝周; 内木 拓; 高橋 智; 鈴木 孝禎
     
    去勢抵抗性前立腺癌細胞株を用いて、in vitroおよびin vivoでLSD1阻害剤およびオートファジー阻害剤の効果の検討を行った。WSTアッセイではNCL1は濃度依存的に細胞増殖抑制効果を認めた。NCL1投与によりオートファジーが誘導されていた。オートファジー阻害剤の併用により、NCL1の抗腫瘍効果は増強された。 動物モデルでの検討では、NCL1投与群はコントロール群に比較し有意に腫瘍体積が小さく、CD31陽性腫瘍血管数の有意な減少と、アポトーシスの誘導を認めた。臨床検体を用いた検討では前立腺癌の悪性度とLSD1発現は関連があると考えられた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2014年04月 -2017年03月 
    代表者 : 内木 綾; 高橋 智; 鈴木 周五
     
    肝細胞ギャップ結合タンパクCx32および抗酸化物質luteolinの、NASHおよび肝発がんに対する修飾作用を、Cx32ドミナントネガティブトランスジェニック (Cx32ΔTg)ラットを用いて検討した。肝の活性酸素、炎症性サイトカイン発現、脂肪肝炎、線維化と前癌病変の誘導は、野生型に比較してCx32ΔTgラットで有意に強く、いずれのジェノタイプにおいてもluteolin投与により減弱した。肝発がん感受性と相関した遺伝子発現変化を解析した結果、Bex1が前癌病変内で高発現していることがわかった。肝細胞株を用いた機能解析では、Bex1がNF-κBシグナルを解して細胞増殖を亢進することが解明された。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    研究期間 : 2014年04月 -2017年03月 
    代表者 : 内木 拓; 河合 憲康; 内木 綾; 安藤 亮介; 惠谷 俊紀; 飯田 啓太郎
     
    ホルモン療法抵抗性前立腺癌(CRPC)には抗がん剤が使用されるが、薬剤が細胞内に効率よく分布せず、効果が乏しくなる。Connexin43 (Cx43)によって構成されるGap junction (GJ)は、低分子物質を交通させ隣接細胞との連絡を維持し生体の恒常性を保持する。それゆえ、CRPCでGJが担う輸送機構が回復すれば、薬剤が細胞内に分布しやすくなる。今回私たちは動物モデルを用いた解析で、CRPCにおいてCx43の発現低下を認めることを初めて確認した。さらに、CRPC細胞株へCx43を安定導入することで、Cx43の発現上昇が、ホルモン療法下における細胞増殖低下を誘導することを証明した。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)
    研究期間 : 2011年 -2012年 
    代表者 : 内木 綾
     
    肝細胞ギャップ結合タンパクである、Connexin 32(Cx32)のドミナントネガティブトランスジェニックラットおよび Cx32 導入ラット肝癌細胞株を樹立し、それらに対する Acetaminohen の肝細胞死発現を解析した結果、 Acetaminophen による肝細胞死にアポトーシスが関与することを明らかにした。また Cx32 はアポトーシスの制御を介して肝発がんや肝癌細胞の増殖能を抑制していることを見出した。
  • 発がん感受性に関与する因子の解析
  • 肝発がんメカニズムの解析

委員歴

  • 2024年01月 - 現在   日本がん予防学会   編集委員
  • 2023年10月 - 現在   内閣府食品安全委員会器具・容器包装専門調査会   専門委員
  • 2023年01月 - 現在   日本癌学会   評議員
  • 2022年04月 - 現在   日本病理学会   国際交流委員
  • 2022年04月 - 現在   日本毒性病理学会   編集委員
  • 2021年10月 - 現在   日本がん予防学会   評議員
  • 2021年10月 - 現在   内閣府食品安全委員会動物用医薬品専門調査会   専門委員
  • 2020年01月 - 現在   日本毒性病理学会   評議員
  • 2014年04月 - 現在   日本病理学会   学術評議員

社会貢献活動

  • 内閣府食品安全委員会器具・容器包装専門調査会
    期間 : 2023年10月 - 現在
    役割 : その他
  • 内閣府食品安全委員会動物用医薬品専門調査会専門委員
    期間 : 2021年10月01日 - 現在
    役割 : その他
    種別 : 調査
  • オープンカレッジ
    期間 : 2023年11月24日
    役割 : 講師
    主催者・発行元 : 名古屋市立大学医学研究科

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