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IWAO Takahiro

    Graduate School of Pharmaceutical Sciences Department of Clinical Pharmacy　Professor
Contact： tiwaophar.nagoya-cu.ac.jp
Last Updated :2024/04/26

Researcher Information

J-Global ID

Research Interests

  • 薬物動態   消化管   毒性   iPS細胞   In vitroモデル   肝臓   

Research Areas

  • Life sciences / Clinical pharmacy

Education

  •        - 2005  Nagoya City University  大学院薬学研究科
  •        - 2000  Nagoya City University  薬学部

Association Memberships

  • 日本医療薬学会   日本薬学会   日本薬物動態学会   日本薬剤師会   

Published Papers

Books etc

  • 臓器チップの技術と開発動向
    岩尾岳洋; 松永民秀 (Joint work経口投与薬物の吸収･代謝過程を模倣した小腸–肝臓連結デバイスの開発)シーエムシー出版 2018/04
  • 薬剤学実験法 必携マニュアル —Pharmaceutical Scientistのために—
    松永民秀; 岩尾岳洋 (Joint work多能性幹細胞（ES細胞，iPS細胞）の利用)日本薬剤学会，南江堂 2014/04

MISC

Industrial Property Rights

Awards & Honors

  • 2018/11 臨床薬理研究振興財団 研究大賞
     
    受賞者: 岩尾 岳洋
  • 2017/11 日本薬物動態学会 奨励賞
     
    受賞者: 岩尾 岳洋
  • 2017/07 日本薬学会東海支部 学術奨励賞
     
    受賞者: 岩尾 岳洋

Research Grants & Projects

  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 松永 民秀; 岩尾 岳洋
     
    ヒトiPS細胞の腸管上皮細胞への分化誘導法について、低分子化合物や培養法の影響について詳細に検討を行った。その結果、既存の方法に対して新たな培地及び培養法を組み合わせることで、最終的に得られる腸管上皮細胞の腸管上皮細胞マーカー、薬物代謝酵素、薬物トランスポーターのmRNA発現が顕著に増加した。一方、腸管バリア機能のマーカーとして用いられる経上皮電気抵抗（TEER）値については、既存の方法で分化した細胞と比較し顕著に低いことが明らかとなった。そこで、Lucifer Yellowを用いた透過試験を行い、バリア機能の検証したところ、新規方法で分化誘導した細胞においては、既存の方法よりもよりもむしろ透過性が低いことが明らかとなった。 ヒトiPS細胞由来腸管オルガノイドを単細胞化した後に、セルカルチャーインサートの膜上に播種した。低分子化合物と培養法により、陰窩－絨毛様構造のでき方並びにその安定性に顕著な差が認められた。陰窩－絨毛様構造を有する腸管細胞におけるTEER値は、約200Ω・cm^2であり、ヒトiPS細胞より分化誘導したヒトiPS細胞由来腸管上皮細胞の約800Ω・cm^2と比較して顕著に低かった。しかし、Lucifer Yellowを用いた透過試験においては約0.2×10^-6（cm/s）と顕著に低いことから、腸管バリアは十分形成されていることが確認された。 閉鎖系の三層デバイスについて、ミクロリングポンプを用いた培地の灌流実験をおこない、液漏れ等が無いこと、三層の接着強度が十分であることを確認した。そこで、培地にて30倍したマトリゲルでデバイスの細胞培養面をコーティングし、三層デバイスの最上層に小腸上皮細胞としてCaco-2細胞を播種した。また、三層目には肝細胞としてHepG2細胞を播種した。その結果、両細胞とも細胞の接着が確認できた。
  • 日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    Date (from‐to) : 2022/04 -2025/03 
    Author : 堺 陽子; 松永 民秀; 長田 茂宏; 岩尾 岳洋
     
    本研究では、デバイスを使用し、ヒトiPS細胞由来小腸上皮細胞およびヒトiPS細胞由来肝細胞を用いた薬剤性胆汁鬱滞型肝毒性評価系の開発を行い、毒性評価系への応用を可能にすることを目的とする。これまでに申請者は、静置条件下かつ肝細胞単体での評価系の開発を行い、生体内を模倣した正確な予測を行うには限界があると感じていた。そこで、microphysiological system（MPS）技術の一環として、灌流型小腸－肝臓2臓器連結デバイス（デバイス）を開発した。また、ヒトiPS細胞から毛細胆管を形成した肝細胞への分化誘導法を確立している。 まず、デバイスを用いて、ヒトiPS細胞から毛細胆管形成能のある肝細胞への分化誘導を行ったが、分化途中で細胞が剥がれる現象が認められたので、デバイス上に用いる肝細胞としてヒトiPS細胞由来肝細胞の選択は断念した。そこで、PXBマウスから分離された新鮮ヒト肝細胞であるPXB細胞をデバイス上で培養したところ、14日間の培養を可能にし、毛細胆管の形成が認められた。静置および灌流によるPXB細胞を用いた胆汁うっ滞肝毒性を評価において、灌流条件下、胆汁うっ滞肝毒性を引き起こすポジティブコントロールは時間依存的なLDHの増加が認められず、評価系の確立が今後の課題となった。また、ロットの異なった数種のヒト凍結肝細胞においても、申請者が見出した培養法（Z-VAD-FMKおよびRevita含有RM-101）により短期間での毛細胆管の形成を可能にし、デバイス上において同様の形態を確認した。
  • 科学技術振興機構：
    Date (from‐to) : 2023 -2024 
    Author : 岩尾 岳洋
     
    本課題では二次元培養腸管オルガノイドの利用による医薬品等の消化管吸収や消化管毒性評価、腸内細菌との共培養のための評価系開発を検討する。定量的な評価や適切な条件の設定をすることで、実用化レベルまで臨床予測の精度を上げることを目標とする。本課題で得られた結果をふまえ起業の可能性を検証する。
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research
    Date (from‐to) : 2020/04 -2023/03 
    Author : Iwao Takahiro
     
    In this study, we generated the intestinal organoids from human iPS cells and were able to develop the method in which the cells were able to be cultured with maintaining crypt-villus structures by the two-dimensional culture of the intestinal organoids. We could obtain preliminary findings to be suggested that the intestinal mucosal damage could be able to be evaluated by using the two-dimensional cultured cells. Additionally, we were able to develop the differentiation method into the endodermal cells from human iPS cells efficiently and the culture method in which the two-dimensional intestinal organoids can be cultured for a relatively long term with keeping crypt-villus structures.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
    Date (from‐to) : 2019/04 -2022/03 
    Author : Matsunaga Tamihide
     
    We used gellan gum (GG), a soluble dietary fiber, to optimize human iPS cell-derived enterocytes (hiPSEs) differentiation. hiPSEs cocultured with GG had significantly higher expression of small intestine- and pharmacokinetics-related genes and proteins. GG could improve the differentiation efficiency of human iPS cells to enterocytes and increase intestinal maturation by extending the life span of hiPSEs. Human iPS cell-derived budding-like organoids showed a high expression of drug transporters and induced the expression of CYP3A4 and P-glycoprotein. Upon dissociation and seeding on cell culture inserts, the organoids retained intestinal characteristics, forming polarized intestinal folds with approximately 400 Ω×cm2 transepithelial electrical resistance. We generated small intestine-on-a-chip and construct with human iPS cell-derived 2D organoids. These novel methods have great potential for disease modeling and drug screening applications.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
    Date (from‐to) : 2017/04 -2020/03 
    Author : Iwao Takahiro
     
    We were able to find some useful small molecule compounds in the differentiation of human iPS cells to intestinal epithelial cells in this study. It was indicated that the human iPS cell-derived intestinal epithelial cells had drug metabolizing enzyme activities, CYP3A4 inducibility, drug transporter activities, and barrier functions. In addition, it was suggested that the cells would be available as an evaluation system to predict intestinal drug absorption quantitatively.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
    Date (from‐to) : 2016/04 -2018/03 
    Author : Matsunaga Tamihide; IWAO Takahiro
     
    In the differentiation of human iPS cells into enterocytes, the mRNA expression levels of intestinal markers and pharmacokinetic-related factors were increased by addition of small molecule compounds. On the other hand, these mRNA expression levels were increased by high molecule compounds. These results suggested that these compounds contribute obtain of intestinal functions. Intestinal organoids were useful as a toxicity evaluation system, because dose-dependent cytotoxicity was observed by an anti-cancer drug 5-FU. The mRNA expression of inflammatory cytokines and markers of regenerative intestinal epithelial stem cells was increased by 5-FU. These results suggested that these expression changes are promising as cytotoxic markers.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    Date (from‐to) : 2015/04 -2017/03 
    Author : Iwao Takahiro
     
    This study indicated to be possible to isolate and maintain human iPS cell-derived intestinal cells. The isolated cells were intestinal stem cell-like cells and had a capacity of differentiation to the enterocytes. The maintained cells remained having a stemness after a certain period of a maintenance culture. When the maintained cells were differentiated to the enterocytes, the cells had pharmocokinetic functions such as CYP3A4 activity, CYP3A4 inducibility, and transporter activities of efflux transporters. It was thought that these results could be useful technical information to use of human iPS cell-derived enterocytes in drug development studies.
  • Japan Society for the Promotion of Science：Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
    Date (from‐to) : 2013/04 -2015/03 
    Author : IWAO Takahiro
     
    We found several effective small-molecule compounds on inducing differentiation of human iPS cells to enterocytes and gain of pharmacokinetic function. The enterocyte-like cells differentiated by using these compounds expressed intestinal markers and exhibited drug-metabolizing enzyme activities, CYP3A4 inducibility, and active peptide transport. We demonstrated to culture the intestinal stem cell-like cells with differentiation capability for about 1 month and to cryopreserve the cells. These results would provided useful information for application of iPS cell-derived enterocytes to drug development studies.
  • 産学が連携した研究開発成果の展開 研究成果展開事業 研究成果最適展開支援プログラム(A-STEP) 探索タイプ
    Date (from‐to) : 2014 -2015 
    Author : 岩尾 岳洋
     
    本研究課題では、ヒトiPS細胞から作製した腸管上皮細胞の培養系について最適な条件を確立することができた。また、薬物動態学的機能に関しては、取り込みおよび排出トランスポーターの輸送活性、薬物代謝酵素活性およびその誘導の評価が可能であることが示された。さらに、分化させた細胞の維持培養も長期間可能であった。これらの成果は、当初の目的をある程度達成しうるものであり、ヒトiPS細胞から作製した腸管上皮細胞を薬物動態スクリーニング系として広く産業応用する上で重要な基盤となるものと考えられる。今後はこれらの研究結果を踏まえて、腸管における薬物動態が評価可能な系の構築に関する研究を民間企業との共同研究も視野に入れて、実用化に向け引き続き進めていく予定である。

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